五苓散加減方聯(lián)合參附注射液治療急性心力衰竭臨床療效及對(duì)血清腦啡肽酶濃度的影響

急性心力衰竭(acute heart failure，AHF)是臨床上內(nèi)科常見病和多發(fā)病，主要是由于各種心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損而引起的一組綜合征[1]。病人臨床表現(xiàn)為呼吸困難和無力，最典型的病理生理變化是肺水腫，嚴(yán)重者可出現(xiàn)意識(shí)不清，血壓急劇下降繼而出現(xiàn)心源性休克，病情危重[2]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)AHF的治療通常采取利尿、擴(kuò)血管及正性肌力治療，但效果不甚理想。AHF屬于中醫(yī)學(xué)“心悸”“咳喘”等范疇，臨床以虛證多見，治療則以益氣固脫、溫補(bǔ)腎陽為要[3]。此外，最新研究發(fā)現(xiàn)，可溶性腦啡肽酶(neprilysin，sNEP)與AHF的重要關(guān)聯(lián)得到了廣泛的認(rèn)可，但關(guān)于中醫(yī)藥對(duì)AHF病人sNEP水平的影響國內(nèi)外相關(guān)報(bào)道不多[4]。因此，本研究應(yīng)用五苓散加減方聯(lián)合參附注射液治療40例急性心力衰竭病人，探討其臨床療效及其對(duì)病人血清sNEP濃度的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年10月—2016年10月本院心內(nèi)科及重癥監(jiān)護(hù)室收治的82例AHF病人，根據(jù)入院先后順序?qū)⑵浞譃橛^察組(40例)和對(duì)照組(42例)。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制定的《中國心力衰竭診斷和治療指南》[5](2014年)中急性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中心力衰竭中醫(yī)證候分型，將心腎陽虛證、陽虛水泛征及陰竭陽脫證納入研究范圍；年齡35～82歲，發(fā)病時(shí)間<24 h；所有入選病人均獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，由病人本人或其直系親屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心肌梗死病人；由于肝腎等多臟器功能衰竭導(dǎo)致的心力衰竭；死亡；未簽署知情同意書者。兩組臨床資料情況詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

1.2 方法 對(duì)照組采用強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管等傳統(tǒng)治療心力衰竭藥物，毛花苷C(西地蘭)、呋塞米注射液、硝普鈉、多巴胺，具體用量根據(jù)病人病情、生命體征及體重而定，根據(jù)病情及早加用貝那普利5 mg 1次/日，美托洛爾片12.5 mg 2次/日，螺內(nèi)酯20 mg 1次/日。觀察組在此基礎(chǔ)上應(yīng)用五苓散加減方聯(lián)合參附注射液治療，五苓散組方：澤瀉20 g，黃芪15 g，豬苓15 g，茯苓 15 g，薏苡仁15 g，白術(shù)10 g，桂枝6 g，生姜3 g，大棗3 g，甘草8 g。依據(jù)病人個(gè)體的臨床癥狀不同，需進(jìn)行辨證加減，水煎服400 mL，1日1劑，早晚分服。參附注射液(雅安三九藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z51020664，每支10 mL)100 mL，5%葡萄糖注射液150 mL稀釋后靜脈輸注，1次/日。兩組均以7 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療兩個(gè)療程。

所有病人入院后均采集清晨空腹靜脈采血3 mL，經(jīng)EDTA抗凝后，應(yīng)用酶聯(lián)免疫法(ELISA)檢測血清sNEP水平，血清sNEP檢測試劑盒均由南京諾爾曼生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)。操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書要求進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo) 用藥48 h后觀察兩組臨床療效；治療1個(gè)療程后觀察兩組治療前后N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、sNEP水平、Lee心衰積分；兩個(gè)療程后觀察兩組治療后不良反應(yīng)；28 d后觀察治療前后左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、每搏輸出量(SV)。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)臨床證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中診斷標(biāo)準(zhǔn)判定。顯效：中醫(yī)主次癥狀及體征基本消失，證候積分70%～90%；有效：中醫(yī)癥狀及體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分30%～70%；無效：中醫(yī)癥狀及體征癥狀無任何改善或加重，證候積分<30%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組中醫(yī)臨床證候療效比較 觀察組顯效22例，有效15例，無效3例，總有效率為92.5%；對(duì)照組顯效14例，有效18例，無效10例，總有效率為76.2%。觀察組治療總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.085，P=0.004)。詳見表2。

表2 兩組中醫(yī)臨床證候療效比較 例(%)

注：兩組總有效率比較，χ2=4.085，P=0.004

2.2 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較 兩組治療前LVEF、SV、NT-proBNP及Lee心衰積分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組心功能指標(biāo)較治療前均有明顯改善，且觀察組各項(xiàng)指標(biāo)改善明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較(±s)

與本組治療前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0.05

2.3 兩組治療前后sNEP水平比較 兩組治療前sNEP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組sNEP水平較治療前均有明顯降低，且觀察組sNEP水平降低程度明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后sNEP水平比較(±s) ng/mL

與本組治療前比較，1)P<0.05

2.4 觀察組血清sNEP水平與AHF嚴(yán)重程度相關(guān)性分析 血清sNEP水平與AHF紐約心功能分級(jí)(NYHA)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.825，P=0.000)，說明檢測病人血清sNEP濃度有助于判斷AHF的嚴(yán)重程度。詳見表5。

表5 觀察組血清sNEP水平與AHF嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析

2.5 兩組不良反應(yīng)情況 觀察組40例病人，失訪2例，治療過程中1例出現(xiàn)消化道反應(yīng)，癥狀較輕微。對(duì)照組42例中2例出現(xiàn)心率偏快，給予藥物治療后降至正常。

3 討 論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)AHF的治療通常采取利尿、擴(kuò)血管及正性肌力治療。有研究發(fā)現(xiàn)，通過利尿的方法，可以減輕肺水腫、右心室充盈壓力和全身血管阻力，同時(shí)降低收縮壓，從而減輕心臟前后負(fù)荷，緩解呼吸困難[7]。對(duì)于擴(kuò)張血管藥物，存在一定的適應(yīng)證，AHF病人要求收縮壓在110 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以上，且在用藥過程中必須密切監(jiān)測血壓變化，以免加重低血壓[8]。對(duì)于洋地黃類正性肌力藥物，其治療量和中毒劑量非常接近，用藥過程中應(yīng)密切監(jiān)測血藥濃度，防止藥物過量或中毒[9]。

本研究采用回顧性對(duì)照研究，兩組用藥48 h后結(jié)果顯示，觀察組總有效率為92.5%，對(duì)照組總有效率為76.2%，觀察組治療總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明AHF病人應(yīng)用五苓散加減方聯(lián)合參附注射液治療是有效的，能迅速緩解臨床癥狀， 提高臨床治愈率。五苓散加減方見于《傷寒論》，是由漢代醫(yī)家張仲景所創(chuàng)，由豬苓、茯苓、澤瀉、白術(shù)、桂枝五味中藥組成，具有溫陽化水、利濕行水的功效[10]。方中茯苓健脾安神、利水滲濕；白術(shù)補(bǔ)氣健脾、燥濕利水；桂枝溫通經(jīng)絡(luò)；澤瀉、豬苓滲濕利水；諸藥合用，使水濕自除，腫脹自消。在五苓散基礎(chǔ)方上加用具有化濕行氣、利水消腫之黃芪，薏苡仁加強(qiáng)利水滲水之功，甘草、大棗、生姜三者合用可補(bǔ)益脾胃、溫甘化陽。五苓散參與了整個(gè)水代謝的全過程，確保機(jī)體水液代謝的平衡。現(xiàn)代藥理學(xué)表明，五苓散具有提高機(jī)體免疫力，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，解除血管痙攣，減少血管阻力，增加心肌血流量，減輕動(dòng)脈粥樣硬化病變和血液高凝狀態(tài)，抗炎鎮(zhèn)痛及增加利尿功能的作用[11]。參附注射液主要成分是紅參和附子，紅參具有補(bǔ)氣救脫、寧神益智的功效；附子具有回陽救逆、祛寒止痛。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，紅參含有人參皂苷，能增強(qiáng)心肌收縮力，降低心肌耗氧量，附子中的去甲烏藥堿有明顯的強(qiáng)心、抗心肌缺血缺氧和抗凝血的作用[12]。

本研究通過對(duì)比兩組治療前后心功能指標(biāo)LVEF、SV、NT-proBNP及Lee心衰積分發(fā)現(xiàn)，兩組治療前心功能指標(biāo)LVEF、SV、NT-proBNP及Lee心衰積分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后，兩組心功能指標(biāo)較治療前均有明顯改善，且觀察組各項(xiàng)指標(biāo)改善明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明五苓散加減方聯(lián)合參附注射液對(duì)AHF病人心功能具有一定改善作用，能增強(qiáng)心肌收縮力，改善氧供應(yīng)狀況，從而避免缺氧導(dǎo)致的心肌細(xì)胞損傷，加速心臟功能恢復(fù)。

sNEP是20世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)的一個(gè)中性肽鏈內(nèi)切酶，是含鋅金屬肽酶M13家族成員之一[13]。sNEP作為一種神經(jīng)肽降解酶，已發(fā)現(xiàn)在多種組織中表達(dá)，最顯著的是大腦，腎臟和肺內(nèi)含量也非常豐富。sNEP可以在肽鏈氨基端疏水氨基酸殘基處水解肽鍵，其底物包括心鈉素、內(nèi)皮素、腦鈉素、腦啡肽、緩解肽、血管緊張素Ⅰ、P物質(zhì)等生物活性肽[14]。本研究對(duì)比兩組病人治療前sNEP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組sNEP水平較治療前均有明顯降低，且觀察組sNEP水平降低程度明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明應(yīng)用五苓散加減方聯(lián)合參附注射液能有效降低AHF病人sNEP水平，改善預(yù)后。von Lueder等[15]研究顯示，血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑在減少射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭病人死亡和心力衰竭方面優(yōu)于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)類藥物依那普利，證實(shí)sNEP水平升高提示心力衰竭病人不良心血管預(yù)后。進(jìn)一步分析血清sNEP水平與AHF嚴(yán)重程度的相關(guān)性，結(jié)果顯示，血清sNEP水平與心功能分級(jí)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.825，P=0.000)，提示檢測病人血清sNEP濃度有助于判斷AHF的嚴(yán)重程度。

綜上所述，五苓散加減方聯(lián)合參附注射液治療AHF療效顯著，可有效改善病人心功能指標(biāo)，降低血清sNEP水平，且無明顯不良反應(yīng)。