口服尼可地爾改善心力衰竭病人心功能的臨床療效觀察

心力衰竭是各種心臟結構或功能性疾病導致心室充盈和(或)射血分數受損，心排出量不能滿足機體組織代謝需要，以肺循環和(或)體循環淤血，器官、組織血液灌注不足為臨床表現的一組綜合征。慢性心力衰竭為各種心血管疾病的終末期，臨床主要表現為心室功能不全，外周血流分布異常，神經內分泌激活及心室重構的綜合征，是心血管病死亡的主要原因之一，目前全球慢性心力衰竭(CHF)病人約有3 800多萬人，發病率呈現上升的趨勢[1]。CHF病人的死亡率同樣很高，CHF病人的五年死亡率可達50%，而在終末期CHF病人中，死亡率甚至達到75%[2]。然而，心力衰竭的常規治療方法多以擴張冠狀動脈為主，部分病人即使長時間規律口服藥物心力衰竭癥狀仍不能有效改善。所以，這就使研究者把關注點轉移到微循環方面，通過改善微循環障礙起到共同治療心力衰竭的作用。尼可地爾為一種新型的改善微循環的藥物，具有改善心肌供血、降低心臟前負荷、擴張動靜脈、保護心肌等作用[3-4]，而國內外對于尼可地爾的研究多為靜脈用藥。本研究旨在探討口服尼可地爾對改善心力衰竭病人心功能的臨床療效，從而為臨床治療工作提供指導。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取河北省人民醫院2015年10月—2016年3月門診診斷為心力衰竭的病人58例，隨機分為試驗組和對照組，各29例。兩組性別、年齡、高血壓、糖尿病、吸煙飲酒史、體質指數(BMI)及常規治療藥物等比較差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。本研究符合醫院倫理委員會要求。

表1 兩組臨床資料情況比較

(續表)

項目試驗組(n=29)對照組(n=29)P糖尿病[例(%)] 是9(31.0)10(34.5)0.780 否20(69.0)19(65.5)吸煙史[例(%)] 有7(24.1)10(34.5)0.387 無22(75.9)19(65.5)飲酒史[例(%)] 有6(20.7)8(27.6)0.539 無23(79.3)21(72.4)應用藥物[例(%)] 利尿劑19(65.5)21(72.4)0.570 ACEI/ARB24(82.8)20(69.0)0.220 β受體阻滯劑21(72.4)25(86.2)0.195 鈣離子通道阻滯劑3(10.3)5(17.2)0.446 他汀類16(55.2)17(58.6)0.791 硝酸酯類6(20.7)9(31.0)0.368 地高辛7(24.1)5(17.2)0.517

注：ACEI為血管緊張素轉換酶抑制劑；ARB為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 心力衰竭符合2007年中華醫學會心血管病學分會的診斷標準；心功能等級符合美國紐約心臟病學會(NYHA)分級。

1.2.2 排除標準 先天性心臟病、瓣膜性心臟病、肺源性心臟病、心包疾病、心源性休克病人；嚴重肝腎功能不全、甲狀腺功能亢進、貧血、惡性腫瘤及青光眼病人；孕產婦及哺乳期的婦女；對尼可地爾不能耐受或過敏的病人。

1.3 治療方法 對照組采用常規藥物治療，包括利尿劑、ACEI/ARB、β受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、他汀類藥物、硝酸酯類藥物、地高辛等。試驗組在常規治療的基礎上加用尼可地爾(喜格邁，日本中外制藥株式會社)5 mg，每日3次。

1.4 觀察指標 ①心功能指標：入組前及入組后3個月的心臟彩超相關指標，左心室收縮末內徑(LVESD)、左心室舒張末內徑(LVEDD)、左心室射血分數(LVEF)、左室縮短率(LVFS)；②主要終點事件：隨訪12個月時的全因死亡、心源性死亡、心力衰竭再住院的復合終點；③次要終點事件：初發或再發心肌梗死、腦卒中、心律失常。

2 結 果

2.1 兩組治療前后心功能指標比較 兩組治療前 LVESD、LVEDD、LVEF、LVFS比較差異無統計學意義。治療后心臟彩超相關數據統計，試驗組LVEF與對照組比較差異有統計學意義，而LVESD、LVEDD、LVFS與對照組比較差異無統計學意義。詳見表2。

表2 兩組治療前后心功能指標比較(±s)

2.2 兩組隨訪12個月時統計終點事件發生情況 試驗組主要終點事件發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義；次要終點事件中，腦卒中發病率低于對照組，但差異無統計學意義。兩組新發或再發心肌梗死發病率均為0。試驗組心律失常發生率高于對照組，但差異無統計學意義。詳見表3。

表3 兩組隨訪12個月終點事件情況 例(%)

3 討 論

尼可地爾是具有雙重作用機制的煙酰胺衍生物，其藥理作用是開放的ATP敏感性鉀通道(KATP)，一方面，尼可地爾可作用于血管平滑肌細胞，使KATP通道呈現開放狀態，增加鉀離子外流，造成靜息膜電位增大，細胞膜發生超極化，抑制電壓依賴的鈣通道，減少細胞外鈣離子內流，致使血管平滑肌舒張，從而達到舒張小冠狀動脈及阻力血管的作用。另一方面，KATP通過增加線粒體膜鉀離子內流，使線粒體膜發生去極化，進而減少線粒體Ca+超載，促進線粒體舒張，呼吸功能增強，ATP增加，預防細胞色素C釋放，調節嗜中性粒細胞特性，發揮心臟保護作用從而達到保護心臟的作用[5-6]； 同時，它也具有激活血管平滑肌細胞上的鳥苷酸環化酶，擴張系統靜脈和心外膜冠狀動脈的類硝酸酯作用。

有研究證明，尼可地爾通過其獨特的KATP作用，選擇性作用于冠狀動脈，從而增加鉀離子的外流，達到擴張血管、改善心肌供血的作用，推薦其為治療心絞痛的Ⅰ級用藥[7-9]。在一項多中心大規模的試驗中，納入患有穩定型心絞痛的受試者約5 000例，長期口服尼可地爾結果發現，可以有效降低心源性死亡、心肌梗死以及再住院治療的復合終點事件發生率。在不穩定型心絞痛病人中，尼可地爾組可減少心律失常和短時間內心肌缺血的發生[10]。在進行血管成形術的病人中，尼可地爾可以有效改善心臟血流動力學，擴張冠狀動脈狹窄及非狹窄段，改善“無復流”現象[11]。在血管痙攣性心絞痛的病人中，尼可地爾可以緩解血管痙攣，抑制ST段動態變化，減少變異型心絞痛發作次數，改善血流灌注[12]。

本研究結果顯示，試驗組LVEF與治療前相比差異有統計學意義，而LVESD、LVEDD、LVFS與治療前比較差異無統計學意義，短期內常規治療加用尼可地爾可有效提高射血分數，可能是因為：心力衰竭時機體交感活性是增強的[13]，致使周圍小血管處于收縮狀態，心臟射血的阻力增加，加快了心力衰竭的進程。尼可地爾通過其獨特的ATP敏感性鉀通道的開放作用，舒張微血管及阻力血管，降低血管阻力，提高心臟射血分數，起到改善心功能的效果。但本研究結果表明，口服3個月尼可地爾并不能逆轉心室重構，原因可能為：①尼可地爾治療6個月可以達到逆轉心室重塑的作用，本研究時間為3個月，時程較短，逆轉心室重塑可能需要一個較長的治療療程，所以只能達到提高射血分數的作用；②外部因素造成的誤差，例如病人沒有按醫囑堅持服用3個月，治療期間因自身或外在因素導致服藥不及時甚至服藥中斷，或者出現某種藥物不良反應造成停藥，未達到療程；病人堅持口服藥物治療，但前后兩次復查心臟彩超時間不足3個月，所以記錄心臟彩超相關數據值與3個月數據值存在誤差，造成統計結果有誤。③隨訪12個月，試驗組的主要終點事件發生率低于對照組，具有統計學意義，說明3個月口服尼可地爾治療可以有效降低1年內全因死亡、心源性死亡及心力衰竭再住院率，減少因心力衰竭而再次住院的次數，提高生活質量；次要終點事件中初發或再發心肌梗死兩組發生率相同，腦卒中發生率對照組高于試驗組，但兩組比較差異無統計學意義。次要終點中心律失常發生率兩組相比差異無統計學意義，但試驗組發生率明顯高于對照組，所以長期大劑量口服尼可地爾，可能會明顯增加發生心律失常的風險，但目前尚無研究得出這一結論，有待進一步研究。

短期內口服尼可地爾能夠改善心功能，提高射血分數，并減少遠期心力衰竭再住院次數，但不能逆轉心室重塑。建議病人長期口服(>3個月)，有效提高射血分數，逆轉心室重塑，改善預后，并降低心力衰竭再住院率，提高生活質量。