糖化血紅蛋白與急性缺血性腦卒中血管再通治療后抑郁狀態的關聯研究

潘乾洪1，吳巖峰，劉慶萍

急性缺血性腦卒中早期血管再通治療包括時間窗內的靜脈溶栓治療和機械取栓治療，這對急性缺血性腦卒中的快速康復、降低致殘率和致死率起到了關鍵作用[1]。雖然技術的進步大大降低了卒中的致殘致死率，但是腦卒中后仍有25%～70%的病人會發生各種情緒情感問題，尤其是卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)的發生，嚴重影響了卒中病人的康復[2-6]。有研究發現卒中后急性期及恢復期，抑郁癥狀的發生率不一樣，其對于卒中的整體康復影響也不一樣，卒中后3個月抑郁癥狀的發生率高于一年期隨訪，并且與5年的致殘率相關[3]。由于卒中的早期在住院階段，臨床醫生可以根據抑郁情緒狀況給予相應的治療，而在3個月的隨訪階段常因各種原因的失訪而降低對PSD癥狀的干預效果[7]。因此，本研究旨在探討接受了早期血管再通治療3個月后抑郁狀態的發生率及其相關因素，以期為腦卒中的綜合防治提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 前瞻性收集南京醫科大學第二附屬醫院卒中登記系統數據庫中2017年6月—2018年12月所有接受靜脈溶栓和/或者機械取栓的急性缺血性腦卒中病人202例，所有病人在第2周進行漢密爾頓抑郁量表(HAMD)的評估，其中186例無抑郁癥狀。隨訪3個月左右再次評估，其中152例完成隨訪評估，34例失訪病人中重度殘疾不能配合評估28例，死亡4例，拒絕隨訪2例。完成隨訪評估病人中32例被診斷為PSD(PSD組)，其余120例為對照組。診斷標準[8]：腦梗死診斷按照2015年《中國腦血管病分類指南》，CT或核磁共振(MR)證實的缺血性腦卒中年齡≥18歲；發病時間符合急性缺血性腦卒中靜脈溶栓4.5 h內時間窗，血管內介入治療6 h內，或者24 h內經過嚴格的影像學評估符合血管內介入治療指證。排除標準：具有精神疾病、癲癇等；具有嚴重的意識障礙，不能配合完成神經心理量表的評估；具有嚴重的認知功能障礙，不能配合神經心理學評估；隨訪期間死亡，或者具有嚴重的心功能、腎功能、重癥感染等疾病。此外，同時收集病人的性別、年齡、教育程度等人口學信息，以及糖尿病史、高血壓病、缺血性腦卒中分型(TOSAT)、卒中部位等臨床信息。本研究病人或家屬均簽署知情同意書，并已通過南京醫科大學第二附屬醫院倫理委員會批準。

1.2 研究方法

1.2.1 靜脈溶栓 按照《中國缺血性腦卒中診療指南2014》的適應證、禁忌證及使用方法操作[9]。

1.2.2 機械取栓 按照《中國缺血性腦卒中早期血管內治療指南2015》的適應證、禁忌證及操作方法實施[10]。

1.2.3 卒中后抑郁的評估 所有病人在發病兩周后運用HAMD行抑郁狀態評估。卒中后3個月，由兩位神經心理評估醫師行PSD評估，HAMD≥7分為卒中后抑郁。如果在隨訪過程中病人死亡、卒中復發、失訪、發生精神問題或者并發其他系統的疾病而影響神經心理量表評估則排除。

1.3 統計學處理 使用SPSS 19.0軟件進行數據分析。PSD組與對照組計數資料采用檢驗；成組計量資料采用t檢驗。PSD預測因素采用二分類Logistic回歸分析。采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic，ROC)分析進行準確性判定，約登指數(Youden Index，YI)進行界值劃分，約登指數的計算方法為YI=靈敏度+特異性-1，YI最大值作為分界值。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 PSD組和對照組臨床資料比較 PSD組空腹血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。其余臨床資料比較差異無統計學意義。詳見表1。

表1 PSD組和對照組臨床資料比較

(續表)

項目PSD組(n=32)對照組(n=120)統計值P梗死位置[例(%)] 基底節區或側腦室16(50.00)78(65.0) 腦干8(25.00)16(13.33) 小腦半球2(6.25)3(2.50)χ2=3.810.15 丘腦2(6.25)4(3.33) 額葉1(3.12)1(0.80) 顳葉1(3.12)2(1.67) 枕葉0(0.00)2(1.67) 多部位2(6.25)14(11.37)梗死部位[例(%)] 左側18(56.25)68(56.67) 右側14(43.75)50(56.67)χ2=0.560.76 雙側0(0.00)2(1.66)白細胞(×109/L)6.93±1.537.17±2.91t=-0.450.65血小板計數(×109/L)227.16±56.12 205.29±59.52 t=7.440.16空腹血糖(mmol/L)8.43±3.817.18±2.89t=2.030.04HbA1c(%)7.09±1.396.11±1.61t=3.140.02總膽固醇(mmol/L)4.67±0.854.66±0.76t=0.060.95三酰甘油(mmol/L)1.64±0.631.39±0.71t=1.810.07低密度脂蛋白(mmol/L)2.97±0.782.68±0.73t=1.970.06高密度脂蛋白(mmol/L)1.29±0.461.29±0.30t=0.030.98

注：mRS為改良Rankin量表；NIHSS為美國國立衛生研究院卒中量表評分；LAA為大動脈粥樣硬化性卒中；SAA為小動脈閉塞性卒中或腔隙性卒中；SOE為其他原因所致的缺血性卒中；SUE為不明原因的缺血性卒中

2.2 PSD預測因素的Logistic回歸分析 以PSD為自變量，空腹血糖、HbA1c為自變量，Logistic回歸分析示HbA1c增加PSD的風險， OR值為1.588(P=0.019)?？崭寡菍τ赑SD有預測作用，差異有統計學意義(P<0.01)。詳見表2。

表2 PSD預測因素的Logistic回歸分析

注：所有的P都控制了年齡、教育、性別、吸煙、飲酒、高血壓、腦梗死等協變量

2.3 HbA1c預測PSD的ROC曲線分析和界值劃分 HbA1c的ROC曲線結果示曲線下面積為0.698，P<0.01，95%CI(0.607，0.788)。進一步采用約登指數進行界值劃分，HbA1c為6.5%時，其敏感性為56.3%，特異性為72.5%。詳見圖1。

圖1 HbA1c預測PSD的ROC曲線

3 討 論

急性缺血性腦卒中早期血管再通治療包括時間窗內的靜脈溶栓治療和機械取栓治療，時間窗內靜脈溶栓的良好預后率達到20%，而早期血管內介入治療的良好預后率達到了46.5%[1]。再通治療的方法大大降低了缺血性腦卒中的致殘率和致死率，改善了病人的預后，減輕了社會負擔[1]。

既往研究發現，PSD的發病率為25%～75%，Ayerbe等[11]分析南倫敦卒中登記研究15年隨訪數據，結果發現，卒中后抑郁的發生率為55%，大多數的卒中后抑郁發生在卒中后一年。Yuan等[12]進行的一項多中心前瞻性隊列研究，納入2 306例急性腦卒中病人，采用DSM-Ⅳ抑郁癥診斷標準，結果發現，一年期的隨訪中有28.1%的卒中病人診斷為卒中后抑郁。最新納入15項前瞻性隊列研究的系統評價研究發現，卒中后抑郁的發病率為30%[6]。本研究中血管再通治療后卒中后抑郁的發生率為21.05%。卒中后抑郁發病率不一致原因可能與以下因素有關：一是研究對象的不同，卒中以及卒中后抑郁可能存在種族的差異性；其次是卒中后抑郁診斷時間點不一致，多數研究評估在3周后，或者在一年后；第三是診斷標準不一致，多數研究采用DSM-Ⅳ抑郁癥診斷標準，另一些研究采用醫院用抑郁評估量表等。

PSD的發生與多種因素有關。王思博等[13]研究發現與中青年病人(<60歲)比較，老年病人(>60歲)PSD的患病率更高；在腦梗死病人中，心源性栓塞引起的腦梗死較其他病因導致PSD的可能性更大；基底節區梗死的病人發生PSD的可能性較其他部位大；但是并未發現高血壓、糖尿病、冠心病等基礎疾病對發生PSD的影響；腦卒中類型為腦出血還是腦梗死以及是否接受過溶栓治療對病人患PSD亦無顯著影響。Wang等[14]納入169例卒中病人，在卒中急性期和隨訪期兩次評估抑郁狀態，結果發現血清游離T3水平與卒中后抑郁發病相關?？崭寡恰bA1c等糖代謝異常指標與抑郁癥的發生及預后相關。最新一項系統綜述發現糖尿病人群發生抑郁癥的比率是普通人群的1.73倍，糖尿病人群抑郁癥的發生率為14.5%。另一方面，抑郁癥人群可能存在糖代謝的紊亂，糖尿病的發生率較一般人群高[15]，抑郁癥中2型糖尿病的發生率為21.2%，并且與高血壓、高脂血癥等因素相關[16]。糖尿病和抑郁癥的發生相輔相成，共同影響卒中人群的康復[17]。

糖尿病與PSD的相關性文獻報道并不一致[18]。本研究發現，反映長期血糖代謝異常的HbA1c水平與PSD發病相關；進一步的回歸分析顯示HbA1c增加發生PSD的風險，OR值為1.588，差異有統計學意義(P=0.019)；HbA1c與空腹血糖的交互作用分析對于PSD有預測作用，差異有統計學意義(P<0.01)；HbA1c的ROC曲線分析及約登指數進行界值劃分發現，HbA1c為6.5%時，PSD的風險增加，其敏感性為56.3%，特異性為72.5%。本研究結果提示HbA1c是缺血性腦卒中發生的重要因素，也是卒中后康復的重要影響因素，同樣也影響了PSD的發生發展。但Altieri等[19]研究并未發現糖尿病與PSD的相關性，主要原因在于Altieri等在卒中急性期評估抑郁癥狀，而多數研究在卒中3個月后的恢復期進行評估。Zhang等[3]在卒中急性期、3個月分別進行兩次抑郁癥狀評估，結果發現，糖尿病是卒中3個月后PSD發生的重要危險因素，合并糖尿病的卒中病人抑郁癥的發病率增加1.675倍，空腹血糖聯合HbA1c預測晚發PSD的敏感性為84.4%。糖尿病促進PSD的發生可能與以下因素有關，首先卒中后血腦屏障的破壞，影響了相應腦區的功能，特別是海馬、額顳葉等情緒情感功能區，糖尿病進一步加重了血管內皮的損傷，破壞了血腦屏障[3]；其次，許多研究發現腦源性神經生長因子共同影響抑郁癥和糖尿病的發生，而腦源性神經生長因子是腦卒中后神經元再生、突觸可重塑的重要因素[20]。

反映長期血糖代謝異常的HbA1c水平與PSD發病相關，積極地控制血糖，降低HbA1c可以預防腦卒中的發生，也會改善卒中血管再通治療的預后，從而降低PSD的發生。