鹽酸帕羅西汀聯合天麻鉤藤飲治療肝陽上亢型持續性姿勢知覺性頭暈的臨床研究

持續性姿勢知覺性頭暈(persistent postural perceptual dizziness， PPPD)是2014年前庭疾病國際分類委員會經過充分討論之后，將恐懼性姿勢性眩暈(phobic postural vertigo， PPV)和慢性主觀性頭暈(chronic subjective dizziness， CSD)、空間運動不適綜合征(space-motion discomfort，SMD)、視覺性眩暈(visual vertigo， VV)等相關疾病整合而成的一個全新的臨床綜合征[1]。PPPD病人多繼發于周圍性或中樞性前庭疾病癥狀消退之后，也可見于外傷、驚嚇等應激事件，病人多具有焦慮特質或傾向。一旦發作性眩暈、昏沉、共濟失調等急性前庭癥狀消退，出現持續存在的非旋轉性眩暈、頭暈，伴隨大多數時間里有不穩定感、直立位或與方向無關的主被動運動，或暴露于運動視覺刺激、復雜視覺刺激可明顯使上述癥狀惡化，不能由其他疾病做出更好解釋時，應考慮病人的PPPD診斷成立。源于PPPD的前身性疾病PPV、CSD的特點，病人兼有焦慮或抑郁情緒者臨床非常多見，臨床藥物研究發現，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors， SSRI )對于PPPD有較好療效，且無效或無明顯療效時改用5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors， SNRI)治療也常有較好療效[2-3]。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究對象均為2016年9月—2017年12月我院腦病科(神經內科)門診和眩暈門診病人。隨訪期為治療結束后3個月，最后1例病人隨訪結束時間為2018年3月31日。本研究已通過我院倫理委員會批準并同意。

1.2 入組標準、排除標準及退出條件 入組標準：符合2014年前庭疾病國際分類委員制定的PPPD診斷標準；年齡≥18歲；神經-耳科查體無活動性疾病、頭暈非軀體性原因；簽署知情同意書。排除標準：精神病病人；酒精或藥物依賴，自殺傾向；認知能力下降及有嚴重的心、腦、腎、肺、血液等系統性疾病者。退出試驗條件：自愿退出；不能耐受藥物副作用，出現嚴重的藥物不良反應不能繼續治療者；其他研究者認為不宜繼續進行治療觀察的情況。

1.3 篩選流程

1.3.1 初步篩選 ①所有臨床癥狀及體征符合PPPD標準[4]；由專業的神經科、精神科主治或以上職稱的醫師各1名進行神經科和精神科查體，嚴把入組篩選關，合格病人行試驗前眩暈障礙評定量表(DHI)、醫院焦慮抑郁量表(HADS)評分；②符合肝陽上亢證型的辨證標準，參照《中醫內科學》第7版制定的肝陽上亢證型標準；③頭CT或核磁共振(MRI)影像學檢查及基礎血液化驗檢查，除外器質性或復發的軀體疾病，如后循環腦梗死、顱腦外傷急性期、重度貧血、凝血障礙性疾病等。④完成上述①②③步驟后，病人按照順序，隨機入組。

1.3.2 HADS、DHI評分及中醫證候積分記錄 PPPD病人多有較明顯的焦慮抑郁情緒或癥狀，臨床發現PPPD偏焦慮癥狀較重的病人，肝陽上亢證型者居多。HADS、DHI 是PPPD研究領域比較經典的評分工具，簡單易行、可信度高，為國內外多個試驗所采用[5-7]。HADS的焦慮指數或抑郁指數≥8或焦慮指數與抑郁指數之和≥12，可認定病人有較明顯的焦慮抑郁情緒。DHI量表從整體上主觀評估頭暈癥狀的輕重程度，有3個子指數，總指數范圍1～100，DHI-P指數范圍0～28，提示癥狀與軀體相關；DHI-E指數范圍0～36，多與抑郁有關；DHF-P指數范圍0～36，多與焦慮因素有關。DHI總分值0～30分為輕度異常，31～60分為中度異常>60分重度異常多病情嚴重，有跌倒風險。中醫證候積分評定標準，由中醫師參照《中藥新藥臨床研究指導原則》2002 版制定中醫癥狀評分表[8]。眩暈、頭痛、急躁、易怒按有無及輕、中、重程度分為 4 個等級，分別計為 0 分、2 分、4 分、6 分；口干、口苦、舌紅且苔黃、脈弦按有無及輕、中、重程度分為 4個等級，分別計為 0 分、1 分、2分、3 分。HADS、DHI評分及中醫證候積分記錄的時間節點為基線、第1個月末、第2個月末、第3個月末。

1.4 藥物治療方案、停藥標準及合并疾病治療用藥 本試驗顆粒劑由我院顆粒藥房提供。對照組僅予鹽酸帕羅西汀治療，治療組予鹽酸帕羅西汀聯合天麻鉤藤飲治療。

1.4.1 鹽酸帕羅西汀 即鹽酸帕羅西汀(浙江華海藥業股份有限公司生產，每片20 mg)，口服起始劑量20 mg ，每日1次，早餐時頓服，1周后療效不佳者可每周加量1次，10 mg，最大劑量40 mg，每日1次，不能耐受20 mg劑量者，考慮退出研究。

1.4.2 中藥顆粒劑 天麻鉤藤飲組方：天麻10 g，勾藤15 g，炒杜仲12 g，石決明 30 g，川牛膝 12 g，桑寄生 20 g，焦山梔9 g，炒黃芩 12 g，益母草 9 g，夜交藤 15 g，茯苓15 g。每日 1 劑，水煎服，分兩次服用，4周為 1 個療程。隨證加減：目赤口苦者加丹皮、夏枯草；脅痛者加郁金、川楝子；失眠者酌加柏子仁、酸棗仁、生龍齒。

2 結 果

2.1 兩組臨床資料比較 本研究入組80例病人，每組40例，實際有74例完成試驗全過程，其中治療組39例，對照組35例。兩組年齡、性別、病程及伴隨疾病等資料比較，差異無統計學意義。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

注：兩組各項比較，P>0.05

2.2 兩組HADS、DHI及中醫證候評分試驗結果分析 兩組治療前后組內及組間治療后HADS、DHI、中醫證候評分比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，提示鹽酸帕羅西汀聯合天麻鉤藤飲顆粒治療臨床療效優于單一鹽酸帕羅西汀治療。詳見表2。

表2 兩組HADS、DHI及中醫證候評分比較(±s) 分

與本組基線比較，1)P<0.05；與對照組同期比較，2)P<0.05

2.3 藥物用量與藥物不良反應 鹽酸帕羅西汀的不良反應較多，少數情況需要中斷藥物治療，本試驗過程中治療組1例因視物模糊而退出試驗，不良反應發生率為2.6%；對照組4例因不能耐受副作用而退出本試驗，其中惡心2例，厭食1例，白細胞減少1例，不良反應發生率為11.4%。至試驗全部結束，隨訪結果示治療組復發2例，復發率5.1%；對照組復發3例，復發率8.6%。提示治療組不但臨床療效優于對照組，且鹽酸帕羅西汀的用量較少、藥物不良反應發生率低、復發率也低。治療組鹽酸帕羅西汀用量20 mg/d的病人有20例；用量30 mg/d有18例，均未見藥物不良反應發生，應用40 mg/d用量1例并發生藥物不良反應。對照組鹽酸帕羅西汀用量20 mg/d有14例，其中1例發生藥物不良反應，30 mg/d有17例，其中2例發生藥物不良反應，40 mg/d有4例，其中1例發生了藥物不良反應。

3 討 論

PPPD病人多繼發于急性周圍性或中樞性前庭疾病，也可見于外傷、驚嚇等伴有應激事件等較少見情況[9]。前庭神經元炎、梅尼埃病、偏頭痛性眩暈、良性位置性眩暈等前庭或神經-耳科疾病之后，出現持續存在的非旋轉性眩暈、頭暈，伴隨大多數時間有不穩定感，直立位或與方向無關的主被動運動或暴露于運動視覺刺激、復雜視覺刺激可明顯使上述癥狀惡化，不能由其他疾病做出更好解釋時，應考慮病人的PPPD診斷成立。PPPD的病理機制雖不十分清楚，但前庭功能障礙、焦慮與強迫人格是產生PPPD的兩個重要兩個致病因素[10]。臨床實踐也發現，非旋轉性眩暈、頭暈是PPPD病人核心的癥狀。國外多個研究發現PPPD病人HADS焦慮抑郁評分、DHI頭暈程度評分明顯高于正常人，隨著病情好轉，病人評分明顯降低[11]。作為與神經、精神、耳科等多學科密切相關的臨床綜合征，PPPD病人的精神、心理治療非常重要。經過多個臨床試驗研究證實，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI )、5-羥色胺、去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)被多個研究證明能有效改善慢性頭暈癥狀、緩解所伴有的焦慮抑郁情緒[12]。其他類別的抗抑郁藥物則效果不明顯。常用的SSRI藥物有鹽酸舍曲林、西酞普蘭、氟西汀、鹽酸帕羅西汀等。其中，研究發現鹽酸帕羅西汀對于伴有焦慮癥狀和睡眠障礙的抑郁癥、驚恐障礙、社交恐怖社交焦慮癥的尤為適宜，有較好的耐受性[13-15]，故本研究采用鹽酸帕羅西汀作為PPPD的基礎治療藥物。需要指出的是：PPPD的藥物治療療程一般為8～12周，多數學者認為治療有效時應堅持藥物治療1年以上才能有效控制病情，減少復發可能[16-17]。

中醫學很早就認識到頭暈、眩暈等癥狀與肝的功能關系密切，如《素問·至真要大論篇》指出“諸風掉眩皆屬于肝”。其中，掉：搖也，即肢體的震顫動搖；眩：眼目昏花之癥；風，即以動搖、眩暈、抽搐為其主要表現的“內風”疾病。《醫學入門》云“動于肝，多眩暈頭風，眼目瞤動昏澀，耳輪瘙癢，脅肋脹痛，左癱右瘓，麻木蜷跛奇證，名曰風痰”。肝與人的情志密切相關，古人也多有論述。如肝主疏泄，性喜條達，具有舒展、升發的生理功能，它與人體氣機的升降與調節有密切關系。肝的疏泄功能正常，則氣機舒暢，升降有序，氣血和平；如果肝氣抑郁，悶悶不樂，多疑善慮，咽中作梗，甚至沉悶欲哭，女子就會月經不調，男子就會發生肝病。肝氣過于亢奮，則出現急躁易怒，失眠多夢，頭暈目眩等癥。肝陽上亢又稱肝陽上逆，屬本虛標實證，多因肝腎陰虛，水不涵木，肝陽亢逆無所制，氣火上擾。癥見眩暈耳鳴，頭目脹痛，面紅目赤，急躁易怒，心悸健忘，失眠多夢，腰膝酸軟，口苦咽干，舌紅，脈細數等，治宜平肝潛陽，滋陰降火。PPPD病人多具有較明顯的焦慮抑郁情緒，頭暈、頭脹常見，血壓、睡眠障礙多見，中醫四診所見屬肝陽上亢證型病人居多，常伴有急躁易怒，眩暈，夜寐不安，舌質紅，苔薄黃，脈弦細或弦長，治宜平肝熄風，清熱瀉火安神定志，故本研究采用天麻鉤藤飲作為輔助治療中藥湯劑。天麻鉤藤飲出自胡光慈《中醫內科雜病證治新義》，本方適應證型為肝陽上亢，風陽上擾者，自臨床應用以來，對于屬肝陽上亢癥型者，臨證治療眩暈、中風均有較好療效[18-20]。該方藥物組成為天麻、鉤藤、石決明、梔子、 黃芩、川牛膝、杜仲、益母草、桑寄生、夜交藤、茯神。方中天麻、鉤藤、石決明等藥物均有平肝熄風之效，用以為君；山梔、黃芩清熱瀉火，使肝經不致偏亢，是為臣藥；益母草活血利水；牛膝引血下行，配合杜仲、桑寄生能補益肝腎；夜交藤、茯神安神定志，俱為佐使藥。現代藥理學認為，天麻素可調節大腦皮質興奮與抑制過程，產生鎮靜、安眠作用，故能有效改善病人的眩暈、多夢易醒等臨床癥狀。

本研究結果發現，兩種治療方法均能有效改善病人臨床癥狀和評分，治療組療效優于對照組，提示中藥與西藥聯用比單純西藥治療具有更好的效果，治療組病人依從性好、副作用少、癥狀評分下降速度明顯。可能與聯用中藥后有效減少西藥用量，從而減輕藥物不良反應等有關。由于本研究藥物治療時間較短，順利完成試驗研究的病人中，無論治療組還是對照組，仍有一定的復發率，提示PPPD的治療時間應超過3個月才有可能減少復發，是否輔助中藥后還能有效縮短治療療程、減少復發還需要進一步研究證實。采用西藥聯合中藥的模式治療PPPD病人依從性好、藥物不良反應少。