低頻超聲聯合亞低溫方案治療大腦中動脈狹窄繼發腦梗死病人的臨床療效

流行病學報道提示，顱內動脈狹窄是腦梗死發病重要誘發因素之一，其中超過80%為大腦中動脈狹窄[1]。對于腦梗死病人如發病早期入院國內外指南均推薦行靜脈溶栓，在控制病情進展和改善臨床預后方面效果良好；但大量隨訪性報道證實，靜脈溶栓后腦梗死病人血管再通率僅為15%～25%，且遠期再閉塞發生比例超過1/3[2-3]；故靜脈溶栓后輔助治療重要性越來越受到醫學界的關注。國內外學者已證實，低頻超聲和亞低溫療法均能夠發揮良好神經保護作用，其中低頻超聲支持證據多來自動物實驗；同時對于以上兩種治療手段聯合應用能夠增加臨床獲益亦缺乏相關臨床研究證實[4]。本研究旨在探討低頻超聲聯合亞低溫方案對大腦中動脈狹窄繼發腦梗死病人的臨床療效影響，為更佳治療方案選擇積累循證醫學證據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2016年1月—2018年5月收治的大腦中動脈狹窄繼發腦梗死病人共165例，以隨機數字表法分為A組、B組及C組，每組55例。A組男30例，女25例；年齡(62.71±10.38)歲。根據入院至溶栓時間劃分，<3 h 21例，3～4.5 h 34例；根據梗死灶位置劃分，頸內動脈區38例，椎基底動脈區17例；根據存在高危因素劃分，高血壓31例，糖尿病10例，心房顫動8例，吸煙史21例，酗酒史12例。B組男32例，女23例；年齡(62.30±10.19)歲；根據入院至溶栓時間劃分，<3 h 24例，3～4.5 h 31例；根據梗死灶位置劃分，頸內動脈區36例，基底動脈區19例；根據存在高危因素劃分，高血壓33例，糖尿病9例，心房顫動7例，吸煙史24例，酗酒史13例。C組男31例，女24例；年齡(62.89±10.44)歲；根據入院至溶栓時間劃分，<3 h 20例，3～4.5 h 35例；根據梗死灶位置劃分，頸內動脈區41例，基底動脈區14例；根據存在高危因素劃分，高血壓30例，糖尿病12例，心房顫動10例，吸煙史23例，酗酒史10例。3組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.1.1 納入標準 ①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》診斷標準[5]；②影像檢查提示大腦中動脈狹窄并對應供血區域內存在新鮮梗死灶；③入院至溶栓時間≤4.5 h；④年齡≤75歲；⑤本方案經我院倫理委員會批準，且病人家屬知情同意。

1.1.2 排除標準 ①其他原因導致腦梗死；②既往顱內出血、頭顱外傷及卒中病史；③溶栓禁忌證；④活動性出血；⑤造血系統疾病；⑥嚴重糖尿病；⑦肝腎功能不全；⑧過敏體質。

1.2 治療方法 全部病人入院后均行降低顱內壓、營養神經、擴張腦血管、控制血壓、調節血脂血糖代謝及糾正水電解質平衡紊亂等作用；同時給予重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓，總劑量為0.9 mg/kg且最大閾值劑量為90 mg，給藥過程中10%應在1 min內推注完畢，剩余劑量于60 min內輸注完成。A組病人加用低頻超聲輔助治療，采用武漢健民Haphel XK-2015型經顱超聲溶栓儀，涂抹耦合劑后保證探頭和皮膚緊密接觸，對于影像學提示頸內動脈或椎基底動脈區域進行刺激，超聲參數設置為頻率800 kHz/s，功率0.75 W/cm2，每次20 min，每天1次。B組病人加用亞低溫輔助治療，具體措施為：以降溫帽包裹頭部啟動降溫治療儀，維持水溫在6～12 ℃，鼓膜溫度33～35 ℃；低溫結束后應間隔4～6 h復溫1 ℃，在12～20 h內恢復至正常體溫。C組病人則同時加用低頻超聲和亞低溫輔助治療，治療措施同A組與B組。3組療程均為14 d。

1.3 觀察指標 ①神經功能損傷程度評價，采用神經功能缺損評分(CSS)量表和Modified Rankin Scale(mRS)評分量表[5]進行評價；②生活質量評價，采用日常生活能力Barthel指數(BI)評分量表[5]進行評價；③超敏C反應蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平檢測，采用羅氏Cobas 701型全自動生化分析儀；④基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、金屬蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1)水平檢測，采用ELISA法，試劑盒由上海生工生物技術有限公司提供；⑤隨訪6個月，記錄死亡和出血發生情況，其中出血類型包括牙齦出血、無癥狀性腦出血及消化道出血。

1.4 療效判定標準[5]治療后14 d進行療效評估。①臨床控制：治療后CSS評分減分率為91%～100%；②顯著進步：治療后CSS評分減分率為46%～<91%；③進步：治療后CSS評分減分率為18%～<46%；④無變化或惡化：未達上述標準。

2 結 果

2.1 3組近期療效比較 C組治療后14 d總有效率顯著優于A組、B組(P<0.05)。詳見表1。

表1 3組臨床療效比較

與A組總有效率相比，1)P<0.05

2.2 3組治療前后CSS評分、mRS評分及BI評分比較 C組治療后CSS評分、mRS評分及BI評分均顯著優于A組、B組及本組治療前(P<0.05)。詳見表2。

表2 3組治療前后CSS評分、mRS評分及BI評分比較(±s) 分

與A組治療后比較，1)P<0.05；與B組治療后比較，2)P<0.05；與本組治療前比較，3)P<0.05

2.3 3組治療前后炎性因子水平比較 C組治療后hs-CRP、IL-6及TNF-α水平均顯著低于A組、B組及本組治療前(P<0.05)。詳見表3。

表3 3組治療前后炎性因子水平比較(±s)

與A組治療后比較，1)P<0.05；與B組治療后比較，2)P<0.05；與本組治療前比較，3)P<0.05

2.4 3組治療前后MMP-9和TIMP-1水平比較 C組治療后MMP-9和TIMP-1水平均顯著優于A組、B組、治療前(P<0.05)。詳見表4。

表4 3組治療前后MMP-9和TIMP-1水平比較(±s) μg/L

與A組治療后比較，1)P<0.05；與B組治療后比較，2)P<0.05；與本組治療前比較，3)P<0.05

2.5 3組隨訪死亡率比較 A組、B組及C組隨訪6個月死亡率分別為10.91%、9.09%、3.64%；3組隨訪6個月死亡率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.6 3組出血事件發生率比較 3組出血事件發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表5。

表5 3組出血事件發生率比較

注：3組出血事件總發生率比較，P>0.05

3 討 論

相關實驗及臨床研究顯示，動脈粥樣硬化斑塊形成后與顱內外動脈狹窄關系密切，并已成為腦梗死發病主要原因；大腦中動脈處因存在3個近直角轉角導致更易形成湍流，故局部狹窄或閉塞風險顯著高于其他區域[6]。流行病學報道證實，大腦中動脈狹窄繼發腦梗死病人較其他腦梗死人群死亡率更高，且后遺偏癱、失語等并發癥風險可升高20%～30%，嚴重影響臨床預后[7]。rt-PA近年來被廣泛用于早期腦梗死臨床治療，并被證實可通過特異性激活血栓纖溶酶原，促進血栓快速有效溶解，提高閉塞血管開通率，最終達到改善神經系統功能的作用[8]。但因半衰期短、血管完全開通率低等問題，單純rt-PA治療后較易再次出現閉塞問題，遠期生活質量改善效果欠佳[9]。

近年來，靜脈溶栓術后輔助藥物或物理療法應用被證實有助于促進腦梗死病人神經功能恢復，改善相關后遺病變癥狀。國外學者報道提示，顱腦超聲療法能夠有效促進血栓溶解，增加微循環血流灌注量，降低缺血再灌注損傷水平[10]；其促血栓溶解效果被證實可能與血流空化、微流形成、機械振動及熱聲化學效應等密切相關。另有臨床報道證實，超聲刺激梗死病變區域有助于消除顱內外動脈狹窄起始段微栓子，加快局部血液循環，擴張主要供血動脈，這對于促進側支循環建立和提高血栓溶解速率具有重要意義[11]。本研究所采用低頻超聲因波長較長能夠更加深入病變區域深處，使血栓物理溶解效應更強[12]。部分學者報道認為，超聲波能夠加快血栓清除速率，減少溶栓藥物劑量，降低遠期出血事件發生風險；而超聲進入血管形成震蕩、空化效應還可在擴大溶栓范圍同時提高半暗帶側支循環形成率，促進梗死灶縮小，進而有效降低致死致殘率[13]。亞低溫療法是指將腦梗死病人核心溫度控制在33～35 ℃，以保護神經系統功能；大量臨床報道提示，亞低溫療法具有降低腦代謝率、抑制細胞凋亡、減少有毒興奮性神經遞質和自由基產生、降低促炎細胞因子合成分泌等多方面作用；同時其還能夠下調血腦屏障通透性，減少乳酸堆積，控制腦水腫面積，進一步發揮腦功能保護效應[14-15]。

本研究中，C組治療后14 d總有效率，治療后CSS評分、mRS評分及BI評分均顯著優于A組、B組(P<0.05)，提示低頻超聲聯合亞低溫治療大腦中動脈狹窄繼發腦梗死在提高病情控制效果、改善神經系統功能及提高總體生活質量方面具有優勢。而C組治療后實驗室指標水平均顯著優于A組、B組及本組治療前(P<0.05)，證實大腦中動脈狹窄繼發急性腦梗死病人在靜脈溶栓后給予低頻超聲+亞低溫聯合治療，有助于抑制炎癥細胞因子合成釋放，調節MMP-9和TIMP-1水平。已有研究顯示，炎癥細胞因子水平與腦梗死病人神經功能損傷程度及遠期預后具有相關性[16]；其水平升高可加重神經元細胞炎性損傷，提高神經細胞外基質分解速率，進一步導致血腦屏障功能下降。MMP-9水平越高提示卒中后缺血再灌注損傷程度越嚴重，血腦屏障通透性亦隨之增高，最終加重腦水腫癥狀；TIMP-1是 MMP-9主要抑制劑，其能夠與MMP-9催化中心緊密結合導致其活性下降甚至喪失[17]。

以往報道結果認為腦部超聲或亞低溫療法可在一定程度上降低腦梗死病人死亡風險。本研究可見，3組隨訪6個月死亡率比較差異無統計學意義(P>0.05)。這可能與納入樣本量少、基線年齡較大有關，故仍有待更進一步臨床研究證實。同時3組隨訪6個月出血事件發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，則進一步說明低頻超聲聯合亞低溫療法應用于大腦中動脈狹窄繼發腦梗死病人安全性值得認可。

綜上所述，低頻超聲聯合亞低溫方案治療大腦中動脈狹窄繼發腦梗死可有效保護神經系統功能，提高病情控制效果，且未增加出血事件發生風險。該方案對炎癥細胞因子、MMP-9及TIMP-1合成分泌調節作用可能是其具有更佳療效的重要機制。