降鈣素原和IL-6、IL-8、IL-10聯合檢測在高血壓腦出血患者開顱手術后顱內感染診斷中的臨床價值研究

宋 欽 江文昊 黃有勝 黃啟銳 黎 源 彭俏菁 程 巍

廣東省東莞市虎門醫院神經外科，廣東東莞 523900

顱內感染在神經外科手術后常有發生，因為發病缺乏特異性癥狀和體征而較為隱匿，使其早期的診斷受到了限制。臨床上通常依據患者的臨床表現、血常規、炎癥指標、病原學結果來判斷患者是否存在感染，但是存在著標本不易獲取、檢測靈敏度和特異性偏低、檢測耗時較長等問題[1]，容易導致顱內感染的患者錯過早期最佳的治療時間。當患者并發顱內感染時病情進展快，如果不及時采取相應的治療措施容易導致嚴重的后果，這不僅會直接影響患者術后的恢復及預后，還會給患者帶來痛苦及經濟負擔。因此，早期確診顱腦手術患者術后顱內感染，及時正確使用抗菌藥物控制感染將有助于患者的預后。目前的研究大多為降鈣素原（PCT）或者IL-6 等單一指標檢測判斷顱內感染，或聯合其他指標，缺乏PCT 聯合IL-6、IL-8、IL-10 等指標的研究，本研究分析降鈣素原和白介素6、8、10 聯合檢測在高血壓腦出血患者開顱手術后顱內感染診斷中的臨床價值，以期為該病的診治提供依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

參照以下納入排除標準，收集2018 年3月～2019 年3 月我院神經外科收治的高血壓腦出血開顱手術后78 例患者的臨床資料，并且根據患者臨床癥狀、體征及相關輔助檢查，并判斷患者術后是否發生顱內感染。按患者是否出現術后顱內感染將其分為感染組和非感染組，其中顱內感染組有38 例患者，男20 例，女18 例，年齡24 ～75 歲，平均（42.3±9.1）歲；發病時間為術后3 ～7d，平均（4.3±2.1）d。非感染組有40 例患者，男21 例，女19 例，年齡23 ～75 歲，平均（41.8±9.2）歲。

納入標準：（1）年齡＞18 歲，在我院因高血壓腦出血接受開顱手術的患者；（2）患者均為自愿參加本研究。排除標準：（1）呼吸道、泌尿系統以及其他器官存在感染的患者；（2）合并其他器官重大疾病的患者；（3）出現顱內感染以外的其他手術并發癥患者；（4）心、肝、肺和腎功能損害的患者；（5）二次開顱手術的患者；合并有惡性腫瘤病史的患者。

參考《神經系統感染性疾病診斷與治療》[2]中顱內感染的診斷標準來制定本次研究中開顱手術后患者顱內感染的診斷標準，具體如下：患者的腦脊液細菌培養檢查出有細菌生長或者腦脊液涂片革蘭染色發現有細菌，即可確診為術后顱內感染。如患者腦脊液細菌培養未發現細菌生長，但是符合下列3 項標準的臨床上也判斷為術后顱內感染：（1）患者術后出現突發高熱、頭痛、惡心、嘔吐，伴有不同程度的意識障礙和（或）抽搐；（2）檢查患者腦膜刺激征陽性（如頸抵抗、Kernig 征和Brudzinski 征陽性）；（3）患者腦脊液中蛋白含量升高，葡萄糖含量降低，并且白細胞總數＞100×106/L，以中性粒細胞升高為主。

1.2 研究方法

對78 例高血壓腦出血患者于開顱手術術前及術后第1、3、5、7、10、14 天檢測PCT、IL-6、IL-8、IL-10 水平，所有患者均空腹抽取靜脈血 5mL，標本室溫靜置 30min，3000r/min 離心 5min 后取上清液，采用ELISA 法檢測受試者血清PCT、IL-6、IL-8、IL-10 水平，試劑盒購自上海華大基因科技公司，所有樣本均按照試劑盒的操作說明嚴格進行實驗。

收集患者性別、年齡、術前體溫、開顱手術時長、血常規檢查、血清PCT 和IL-6、IL-8、IL-10 檢查、腦脊液檢查等結果，根據診斷標準判斷患者術后是否發生顱內感染，將其分為感染組和非感染組，通過統計學方法比較兩組患者的PCT 和IL-6、IL-8、IL-10 水平是否存在統計學差異，進而分析PCT 和IL-6、IL-8、IL-10 聯合檢測在高血壓腦出血患者開顱手術后顱內感染診斷中的臨床價值。

1.3 觀察指標

觀察感染組和非感染組開顱手術術前及術后 第1、3、5、7、10、14 天 的 血 清PCT、IL-6、IL-8、IL-10 水平。

1.4 統計學處理

采用SPSS20.0 軟件進行數據分析，對計量資料采用Shapiro-Wilk 檢驗判斷數據是否為正態分布，且進行方差齊性檢驗，文中計量資料均為正態分布且方差齊性，以（）表示，兩組計量資料的比較采用兩獨立樣本t 檢驗。兩組計數資料的比較采用χ2檢驗，P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者在年齡、性別比例、開顱手術時長、術前體溫上比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般情況比較情況

2.2 兩組患者PCT和IL-6、IL-8、IL-10水平比較

兩組患者術前及術后第1 天的血清PCT 和IL-6、IL-8、IL-10 水平相比，差異無統計學意義（P ＞0.05）。高血壓腦出血患者開顱手術后顱內感染多出現于術后3 ～7d，感染組患者術后（3 ～14d）的血清中的PCT 和IL-6、IL-8、IL-10 水平均明顯高于非感染組，差異有統計學意義（均P ＜0.05），且隨著發病時間的延長PCT 和IL-6、IL-8、IL-10水平逐漸增高。見表2 ～ 5。

表2 兩組患者PCT水平比較（，ng/L）

表2 兩組患者PCT水平比較（，ng/L）

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表3 兩組患者IL-6水平比較（，pg /mL）

表3 兩組患者IL-6水平比較（，pg /mL）

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表4 兩組患者IL-8水平比較（，pg/mL）

表4 兩組患者IL-8水平比較（，pg/mL）

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表5 兩組患者IL-10水平比較 （，pg /mL）

表5 兩組患者IL-10水平比較 （，pg /mL）

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3 討論

顱內感染是神經外科開顱手術后常見的并發癥之一，不僅會影響手術治療效果、延長患者住院時間、增加醫療費用，嚴重時還會危及患者生命安全。據報道，我國開顱手術術后并發顱內感染的發生率約為2.60%[3]。臨床上多依據患者典型的臨床表現、常規生化檢查以及腦脊液培養結果來診斷顱內感染。但是對于部分起病不典型的顱內感染患者，想要明確診斷往往有一定難度。由于患者的腦脊液病原學培養時間較長，且陽性率較低，導致難以早期及時診斷顱內感染[4]，所以需要尋找更好的方法來協助早期診斷高血壓腦出血患者術后并發顱內感染并及早進行有效的治療，以期盡可能改善患者預后。目前實驗室檢查參考的診斷指標有限且特異性及敏感性不高，因此聯合多種檢測指標對患者術后顱內感染的診斷有重要作用[5]。

分析本研究資料結果提示，患者術后顱內感染多發生在術后第3 ～7 天，與國內大部分學者的研究大致相同[6]，目前臨床上主要通過患者的體溫、腦脊液檢查（白細胞高低、葡萄糖及氯離子水平）、外周血（白細胞高低、C-反應蛋白水平）、等指標來協助早期判斷顱內感染，但是由于這些指標均屬于非特異性指標，且較容易受多種因素影響，因此依據這些指標給予患者高級抗生素治療容易造成細菌耐藥率升高，存在抗生素不合理使用的風險[7]。診斷顱內感染的金標準是患者腦脊液細菌學檢查陽性，但是腦脊液的常規和生化檢測敏感度和特異性不高，且因為取材過程、細菌培養方法等的限制，細菌的檢出率不高，因此血液中細胞因子水平的檢測有利于判斷患者術后是否合并顱內感染。顱內感染時，細菌會侵入到腦脊液中，并且釋放出磷壁酸、內毒素等炎性因子，進一步刺激機體中樞神經系統局部產生細胞因子，所以細胞因子的水平在并發顱內感染的患者免疫應答反應中有著重要的作用[8]。與此同時，血清降鈣素原檢測目前已逐漸成為臨床上診斷細菌感染的早期指標之一，且在臨床上發揮著重要的作用[9]。因此，本研究對PCT 及IL-6、IL-8、IL-10 水平在早期診斷顱內感染的價值做出研究。

關于降鈣素原對顱內感染的早期臨床診斷的研究近年來成為熱點，降鈣素原作為一種蛋白質，已經成為了細菌性感染的早期標志物[10]，在患者發生細菌性感染時PCT 的水平會迅速升高。降鈣素原主要由細菌產生的內外毒素或者細胞因子誘導產生，會在機體發生感染、膿毒癥及臟器功能衰竭時出現異常升高。早在2001 年“國際膿毒癥會議”就把血清降鈣素原高低作為診斷患者膿毒癥指標之一，在我國2012 年發布的《降鈣素原急診臨床應用的專家共識》[11]上，明確指出降鈣素原水平監測可用于急診常見感染性疾病尤其是膿毒癥的診斷，并且可指導抗生素的使用及判斷患者預后情況。近年來國內外的研究均發現血清降鈣素原明顯升高是診斷細菌性腦膜炎的獨立生物學預測指標之一[12]，對于顱內感染的協助診斷有重要意義。本研究結果提示，高血壓腦出血患者開顱手術后顱內感染組患者血液中的降鈣素原水平較非顱內感染組患者明顯升高（P ＜0.05），同樣支持降鈣素原是中樞神經系統感染的重要指標之一。

IL-6 是一種重要的促炎癥細胞因子，具有多種生物學功能，主要存在于中樞神經系統中[13]。正常情況下，腦組織內IL-6 的濃度很低，但是在機體發生中樞神經系統感染時，因血腦屏障受到破壞，外周巨噬細胞可通過血腦屏障進入腦內，在IL-6 的刺激下進一步合成多種促炎因子。同時，腦內的星型膠質細胞和小膠質細胞在炎癥反應時也可分泌較高水平的IL-6 激活T 細胞，從而增強T 細胞的免疫功能，提示IL-6 在中樞神經系統炎癥反應過程中起重要作用[14]。近年來，有文獻發現感染性腦膜炎患者血清與腦脊液中IL-6 的水平明顯高于正常對照組患者，提示IL-6 參與了感染性腦膜炎的發生與發展過程，IL-6 水平的高低可作為鑒別患者是細菌性腦膜炎還是非細菌性腦膜炎的參考指標之一[15]。

IL-8 是一種促炎癥細胞因子，在中樞神經系統內，IL-8 主要由小膠質細胞、巨噬細胞和血管內皮細胞產生。IL-8 可調節機體各種免疫反應和炎癥反應，能趨化機體內的中性粒細胞、淋巴細胞等炎癥細胞快速到達炎癥部位，從而誘導機體內多種炎癥介質釋放，進一步增加患者血管的通透性。近年來有學者報道[16]，顱內感染患者的腦脊液及血液中的IL-8 水平明顯高于正常對照組患者，因此對血液及腦脊液中IL-8 水平的檢測可以幫助我們早期診斷中樞神經系統感染。

IL-10 是機體內一種抗炎性細胞因子，主要是由單核巨噬細胞產生，具有誘導機體免疫耐受以及炎癥抑制的作用[17]，在機體發生感染時可明顯升高，在發揮抗炎作用同時也會抑制機體免疫功能，因而導致機體感染加重[18]。IL-10 水平的檢測目前廣泛應用于免疫和炎癥相關疾病患者的早期診斷及預后觀察。有研究發現，在顱內感染時，腦脊液和血液中的IL-10 水平可較正常對照組患者明顯升高[19]。

本實驗表明，感染組患者術后（3 ～14d）的血清中的PCT 和IL-6、IL-8、IL-10 水平均明顯高于非感染組，差異有統計學意義（均P ＜0.05），且隨著發病時間的延長PCT 和IL-6、IL-8、IL-10 水平逐漸增高，提示PCT 聯合IL-6、IL-8、IL-10 的檢測可作為診斷顱內感染和臨床治療的監測指標，值得在臨床上推廣。