復發難治性惡性B細胞腫瘤患者行嵌合抗原受體T細胞免疫治療的護理

袁淑蕾，楊英，李維，胡麗麗，方云

B細胞腫瘤是起源于B淋巴細胞的多種白血病和淋巴瘤，是血液系統常見的惡性腫瘤。長期以來，常規治療以化療、放療、骨髓移植為主要的治療模式，但復發與難治性患者的存在常致治療失敗，新型治療方法的研究迫在眉睫。嵌合抗原受體T細胞(Chimeric Antigen Receptor T-Cell ,CAR-T細胞)免疫療法是近年來發展迅速的新型抗腫瘤免疫療法。其原理是從患者外周血中提取T 細胞，通過基因工程技術修飾，賦予T細胞特異性識別該種腫瘤抗原的能力，改造后的T細胞經體外擴增后回輸到患者體內從而誘導殺傷腫瘤細胞[1]。隨著醫學研究的不斷深入，CAR-T細胞免疫療法在血液系統惡性腫瘤中展現出了有前景的臨床療效，但在治療中也會出現許多不良反應，如細胞因子釋放綜合征、神經毒性、多器官功能衰竭等癥狀，甚至可危及生命[2]，給護理工作帶來新的挑戰。現將2017年2月至2018年5月本科室收治的15例難治復發性惡性B細胞腫瘤患者的護理報告如下，以為臨床提供護理經驗。

1 臨床資料

1.1 一般資料 15例中男10例,女5例；年齡21～65歲，平均45.1歲。彌漫性大B細胞淋巴瘤3例，其中1例為彌漫性大B細胞淋巴瘤nGCB 型Ⅱ期A組，6次化療達完全緩解(CR)后復發；1例彌漫大B細胞淋巴瘤合并濾泡淋巴瘤3B級(CD19+)，多次化療及腹腔、縱膈殘留淋巴結20余次放療后部分緩解(PR)；1例彌漫大B細胞淋巴瘤GCB型Ⅳ期A組合并濾泡淋巴瘤3B級(CD19+)，多方案化療后提示病情進展(PD)。急性B淋巴細胞白血病12例，其中1例B淋巴細胞白血病患者行HLA3/6相合親緣異基因造血干細胞移植6個月復發；4例經標準或常規方案化療完全緩解(CR)后6個月內復發；7例患者經2～7個標準方案誘導化療未獲完全緩解。經過與患者及家屬充分溝通后，簽署知情同意書，自愿接受CAR-T細胞免疫治療。

1.2 治療方法 ①采集患者外周血液，提取并制備CAR-T細胞，進行質量檢測合格后，分裝細胞制劑懸液至細胞凍存袋中，存儲于低于-120℃液氮罐中待用。②預處理。予以患者CAR-T細胞輸注前-4 d、-3 d、-2 d 氟達拉濱25 mg/m2,-2 d環磷酰胺900 mg/m2為主的減淋巴方案，以降低細胞因子釋放綜合征(CytoKine Release Syndrome，CRS)的發生率及嚴重程度。③CAR-T細胞回輸。化療結束后5～7 d，評估患者骨髓受抑情況后回輸CAR-T細胞，細胞輸注劑量為(1～6)×106/kg。大劑量的CAR-T細胞輸注會導致CRS出現更早。因此限制首次輸注的細胞數量[3]。 本組患者細胞回輸分2～3 d進行，按分次遞增方案輸注細胞總劑量40%、60%或10%、30%、60%。

1.3 結果 15例患者中，出現發熱9例，低氧血癥3例，低血壓2 例，神經系統毒性3例，凝血功能異常2例，經對癥治療后均緩解。14例在CAR-T細胞輸注結束后15～24 d好轉出院；1例重癥CRS患者因炎性細胞因子分泌嚴重超標導致多器官功能衰竭，出院后疾病進展死亡。13例患者獲得隨訪，治療后8個月內11例骨髓處于完全緩解，2例處于部分緩解。

2 護理

2.1 預處理的護理

2.1.1 預防感染 CAR-T細胞回輸前進行化療可以直接殺傷腫瘤細胞，其淋巴清除和免疫抑制作用有利于CAR-T細胞在體內的擴增[4]。本組15例在CAR-T細胞輸注前均采用以環磷酰胺及氟達拉濱為主的減淋巴方案化療，以促進CAR-T細胞的植入。在輸注化療藥物后7～10 d患者會出現不同程度的骨髓抑制。輸細胞前患者入住層流床，床單位每日用0.05%含氯制劑擦拭，控制陪伴探視，戴口罩，做好保護性隔離，護理人員嚴格執行無菌操作技術。

2.1.2 保護腎功能 因環磷酰胺的代謝產物可引起出血性膀胱炎，表現為膀胱刺激癥狀、少尿、血尿及蛋白尿，大量補液稀釋并強迫利尿可預防腎功能損害。指導患者大量飲水，每天至少3 000 mL。準確記錄患者24 h出入量，注意觀察患者尿液顏色和尿量變化，監測血常規、尿常規、肝腎功能。本組15例患者均未出現腎功能損害。

2.2 CAR-T細胞回輸的護理

2.2.1 CAR-T細胞輸注前的準備 評估全身各系統有無異常表現及患者心理狀況，有無軀體疼痛等不適，以便與輸注后不良反應進行辨別[5]。患者床邊準備心電監護儀、吸氧裝置、常規急救藥物及器材，準備托珠單抗注射液、糖皮質激素以應對嚴重的CRS。輸注前30 min內，記錄患者的生命體征(包括血壓、心率、呼吸、體溫、血氧飽和度)，并遵醫囑在輸注前30 min給予患者鹽酸異丙嗪25 mg肌內注射，10%葡萄糖酸鈣緩慢靜脈滴注，以預防過敏反應。責任護士加強與醫生、生物治療中心人員的溝通，明確輸注時間，分2～3 d且相對保持同一時間點輸注CAR-T細胞。

2.2.2 CAR-T細胞輸注中的護理 細胞制劑為無色半透明液體，輸注前將裝有細胞的凍存袋直立并輕柔上下顛倒5～6次以均勻混合細胞制劑，若有肉眼可見的細胞結塊現象，繼續輕柔上下顛倒至少30 s直至細胞重新均勻懸浮。由2名護士對CAR-T細胞及患者相關信息核對無誤后，按輸血常規及造血干細胞輸注相應規范進行輸注，輸注過程中暫停其他靜脈輸液和給藥。將細胞懸液和輸血器放在無菌治療盤內，送至病床邊，準備0.9%氯化鈉溶液100 mL用于細胞輸注前后的管路沖洗。使用靜脈輸液泵以60 mL/h靜脈泵入，CAR-T細胞制劑從液氮運輸箱內取出復溫到給患者回輸完畢不應超過2 h，以免細胞活性降低。輸注過程中專人守護，持續心電監護至患者細胞輸注后0.5 h，密切觀察患者血壓、心率、血氧飽和度，每10分鐘記錄1次生命體征。充分評估患者血管情況，在細胞輸注過程中保證靜脈通路通暢，確保準確輸入CAR-T細胞懸液劑量。本組3例置入輸液港，11例置入PICC，1例使用靜脈留置針輸注，在CAR-T細胞回輸過程中均未出現不良反應。

2.3 CAR-T細胞輸注后的觀察與護理

2.3.1 CRS的護理 CRS是由于患者輸注CAR-T細胞后，體內多種細胞因子水平升高引起的全身性炎癥反應，導致患者出現發熱、惡心、低血壓、呼吸困難、肝功能損害及腎衰竭等[6-8]。多數情況下，外周血中CAR-T細胞越豐富，與腫瘤細胞相遇被激活的概率也越高，釋放出的細胞因子越多，導致CRS發生的頻率越高[3]。我科CAR-T細胞治療患者在細胞回輸后至少在醫院觀察14 d，醫生每日予以體格檢查，根據需要對患者進行胸部X線攝片、心電圖和心臟彩超等檢查。護理人員每4小時評估1次生命體征(體溫、脈搏、呼吸、血壓、血氧)，遵醫囑從細胞輸注前開始直至細胞輸注后連續數天對血常規、生化、出凝血常規、C反應蛋白及鐵蛋白濃度等進行監測。細胞因子水平的變化與CRS的診斷密切相關，在CAR-T治療期間還應常規抽取細胞因子如白介素-6(IL-6),腫瘤壞死因子α(TNF-α)等細胞因子，為CRS的臨床診斷和治療提供依據。本組9例患者在CAR-T細胞回輸2～15 d后出現CRS，其中1級6例，2級2例，4級1例。經對癥處理后，1例CRS 4級患者臨床癥狀緩解后家屬要求出院，其余8例CRS患者經對癥治療后好轉出院。

2.3.2 神經系統毒性的護理 神經系統毒性是CAR-T細胞治療主要的不良反應之一，該病病因尚不明確，可能與腦脊液中細胞因子濃度增高、CAR-T細胞滲入有關。主要的癥狀為頭痛、精神混亂、定向障礙，嚴重者可出現癲癇、大小便失禁、顱內壓升高[9]。嚴密觀察患者意識狀態，每班交接時床邊詳細交流患者病情變化。出現發病先兆及時通知醫生，收納患者身旁尖銳物體，避免造成磕傷刮傷。如出現思維遲鈍、神志淡漠、抽搐、煩躁等表現則行約束性保護，床邊備好開口器及壓舌板，患者發病時注意保護患者舌頭。對吞咽功能障礙的患者避免經口進食、服藥及飲水，床頭搖高至少30°，以預防誤吸風險，利于腦部靜脈血回流。遵醫囑使用糖皮質激素，必要時遵醫囑行血漿置換術。本組1例在行CAR-T細胞治療第9天出現短暫意識模糊，在輸注托珠單抗注射液及輸注血漿后，意識恢復。1例在行CAR-T細胞治療第10天上肢及面部不自覺抽動，意識模糊，頸項強直，雙側病理征陰性，給予患者在靜脈輸注托珠單抗及應用小劑量糖皮質激素，補充丙種球蛋白，甘油果糖250 mL治療，1次/8 h,2 d后患者意識恢復，上肢及面部抽動癥狀消失。1例CRS 4級患者在重癥監護室48 h內發生5次間斷無誘因抽搐，時間10～60 s，抽搐期間口腔內置物防止其舌咬傷，檢查其無大小便失禁，急查患者血氣分析、肝腎功能、DIC全套，查頭顱CT以排除顱內急性血管事件，給予患者甘油果糖250 mL、呋塞米20 mg脫水治療，使用糖皮質激素，輸注血小板防止顱內出血，經神經內科會診后靜脈推注地西泮5 mg，經多種對癥治療后患者抽搐癥狀緩解。

2.3.3 凝血功能異常的護理 密切觀察患者有無出血征象，監視患者DIC、血小板計數等凝血指標，遵醫囑按照輸血規范正確輸注血漿及纖維蛋白原等血制品。本組1例出現CRS 4級并發嚴重DIC,凝血酶原時間(TT)127.1 s，APTT 91 s，D-二聚體>20 mg/L,血小板22 g/L,提示患者在原發病的基礎上，促凝因素導致機體廣泛的微血栓形成，伴有繼發性纖維蛋白溶解亢進引起全身性出血征象。患者雙側上肢體溫偏低，除注射部位身體其他部位無出血點，遵醫囑輸注托珠單抗注射液，輸注血漿、血小板及人血白蛋白，密切監視患者血常規、細胞因子、凝血功能。①減少皮膚穿刺，患者注射及穿刺部位拔針后適當延長按壓時間，必要時加壓包扎。觀察患者皮膚有無出血點及淤斑。②指導患者勿用手挖鼻孔。③顱內出血是威脅患者生命的重要并發癥，行顱腦CT及相關腦脊液檢查已排除顱內病變的風險，指導患者進食清淡、易消化少渣飲食，避免引起消化道出血，多飲水，保持排便通腸，排便時勿過度用力，以免腹壓驟增誘發內臟或顱內出血。

2.3.4 心理護理 本組接受CAR-T細胞治療的患者均為難治、復發病例，從疾病確診到進行CAR-T治療的時間為6～24個月，以前均在各醫療機構接受過多種方案治療。患者長期存在對疾病復發和進展的恐懼心理，為減輕患者的心理壓力，護理人員應關注患者情緒反應，幫助患者樹立康復的自信心，減輕癌癥復發恐懼心理[10]。責任護士每日與患者溝通，鼓勵患者表達自己的感受，緩解其負性認知。建立良好護患關系的同時保持病房的舒適、安全。我科志愿者服務站定期舉辦健康教育大講堂、“一人一故事”藝術表達等活動，患者能以良好的心理狀態積極配合治療和護理，15例患者在治療期間無自殺等意外事件發生。

3 小結

CAR-T細胞免疫治療給眾多難治復發血液腫瘤患者帶來重生的希望，但該療法帶來的不良反應,如CRS、神經系統毒性，給患者造成巨大損害，給治療帶來困擾，因此制定嚴謹完善的護理計劃至關重要，包括詳細評估患者情況，密切觀察病情變化，嚴密監測細胞因子及炎性因子水平，及時向醫生匯報，遵醫囑正確處理等。通過正確規范的護理，不僅可以減輕患者的痛苦，還可以降低并發癥的嚴重程度，保證治療順利進行，提高患者的生活質量。