中醫藥治療肺癌的免疫機制研究進展及治療現狀

李恬，宋少莉，黃鋼

(1.上海中醫藥大學，上海 200120；2.復旦大學附屬腫瘤醫院，上海 200032;3.上海健康醫學院 上海市分子影像重點實驗室，上海 201318)

肺癌是癌病的一類，指生長在肺部的惡性腫瘤。“癌”字首見于宋·東軒居士所著的《衛濟寶書》。肺癌一詞在古代中醫文獻中雖未出現，但與“肺積”“咳嗽”“咯血”“胸痛”“息賁”“息積”“痞癖” “癥瘕”“積聚”等病證論述相似，可供參考。

在世界范圍內，肺癌是癌癥發病率和死亡率最高的疾病，僅在2018年全世界就有210萬新增肺癌病例和180萬死亡病例，約占癌癥死亡人數的1/5(18.4%)[1]。在我國，肺癌的發病率與死亡率也居于首位，2017年國家癌癥中心公布的最新數據顯示，無論大、中、小城市，肺癌發病率與死亡率在全國排名第一，同時也是男性發病率最高的一種癌癥[2]。

肺癌的發病原因十分復雜，至今尚無定論。有證據顯示，其與吸煙、大氣污染、職業和環境接觸、肺部慢性感染、免疫因素、遺傳因素等密切相關。目前，肺癌的主要治療方式有手術、放化療、介入治療、免疫治療、靶向治療、中醫藥治療等[3]。

近年來，隨著中醫藥事業的長足發展，中醫治癌也逐漸得到重視。目前我國對肺癌的中醫分型尚無統一規范，根據中醫專家臨床經驗，肺癌的主要證治分類包括瘀阻肺絡、痰濕蘊肺、陰虛毒熱、氣陰兩虛、陰陽兩虛等。針對不同證型，治療方法也不盡相同[4]。國醫大師劉嘉湘運用中西醫結合的方法，選取養陰清肺消積湯加減聯合放化療治療陰虛內熱型肺癌術后患者，達到較好的療效[5]。如上的案例有很多，中醫專家們運用中醫藥療法抗癌，達到了緩解癌病病情、提高西藥療效、延長生存期和提高生存質量等目的。這充分證明中醫藥在參與治療癌病方面是具有獨特優勢的。然而，目前，中醫治癌多為經驗醫學，缺乏機制研究與循證醫學證據，這大大限制了其傳承及對外交流。

免疫治療是當今癌癥西醫治療的研究熱點。有研究者發現，接受抗生素治療的肺癌患者，腫瘤的復發率更高，存活時間更短。這可能與抗生素影響免疫功能有關[6]。免疫檢查點抑制劑的問世為中晚期肺癌患者帶來了新希望[7]。但隨著研究的深入，也發現其存在著副作用，腫瘤耐藥等問題，阻礙治療進展。而近年來，有研究證實，抗癌中藥或方劑在改善免疫微環境方面起著重要作用[8-10]，且針灸、敷貼等中醫傳統療法，也能起到調節免疫的療效。

《“十三五”中醫藥科技創新專項規劃》[11]要求堅持中醫藥原創思維，加強多學科與中醫藥的深度交叉融合。現階段，中醫藥抗癌應與世界前沿研究接軌，在辨證論治的基礎上，綜合中西醫各方面優勢，協同創新，攻克難題。本文通過總結肺癌的病因、病機及免疫治療現狀，探討中醫治療肺癌的免疫機制，在此基礎上提出新的治療思路，期望能夠指導臨床，推動中醫藥發展與交流。

1 中醫對肺癌病因的認識

關于病因，中醫有“三因學說”，即內因、外因和不內外因的病因三分法。所謂“千般疢難，不越三條”，這三因從廣義的角度上概括了所有致病因素，應該說肺癌的致病因素也不外乎此。吳孝雄[12]認為長期不良因素刺激加上正氣修復功能下降，導致精氣異常分化，惡變成癌邪。另，可再加上近世提倡的體質學說，把體質和稟賦(遺傳)因素考慮在內，則無遺漏矣。楊曉蕾[13]等人通過研究證實體質與腫瘤發病相關。現代對癌病的發病原因[14]，在發病原理上概括為基因突變，即癌基因的激活及過量表達，或者抑癌基因的丟失及失活。在致病因素[15]上則有遺傳因素、環境因素、長期不良刺激等方面，可謂全面。有研究者發現原發惡性腫瘤發病主要與遺傳易感性、基因突變、外源性致病因素相關[16]。綜上，肺癌的發病原因主要是外因與內因俱有，并以內因為主。“正氣存內，邪不可干”，而內因則與現代醫學所說的人體免疫相關。

2 中醫對肺癌病機的認識

中醫病機既約且博，涵蓋深遠。近代有人把中醫病機概括為13字，即：風、寒、濕、燥、火、氣、血、痰、虛、瘀、毒、食、疫。這13字概括得比較全面，中醫病機幾乎全在其中了。若談到肺癌的病機，其中關系比較緊密的就有氣、血、痰、虛、瘀、毒這幾類，肺癌病位在肺，涉及肝、脾、腎等臟。病理屬性總屬本虛標實。多是因虛而得病，因虛而致實，是一種全身屬虛，局部屬實的疾病。初期邪盛而正虛不顯，故以氣滯、血瘀，痰結、濕聚、熱毒等實證為主。中晚期由于癌瘤耗傷人體氣血津液，故多出現氣血虧虛，陰陽兩虛等病機轉變，由于邪愈盛而正愈虛，本虛標實，病變錯綜復雜，病勢日益深重。肺癌之本虛以陰虛，氣陰兩虛多見，標實以氣阻、瘀血、痰濁多見[17]。由上可見，在中醫的認識上，肺癌并不是由特殊原因和特殊病機產生的，而只能算是普通病因和普通病機下的特殊產物而已。凌昌全[18]教授認為，癌毒是肺癌的根本。蔡小平[19]總結臨床經驗，提出肺癌的病機為瘀毒。而劉老認為，肺癌以痰毒為標，變證叢生，肺腎虧虛，為致病之本；癌毒內積，則耗傷氣陰[20]。顯然，肺癌不是通過上述幾種病機就能說清楚的，簡單病機的復雜組合是中醫對肺癌的基本定位。而無論是癌毒還是瘀毒，都是人體的病理產物，其發生發展必然與人體免疫微環境失衡有關。

3 中醫與腫瘤免疫微環境

腫瘤微環境是指腫瘤的發生、發展、轉移與其所處的內外環境的關系，它不僅涉及腫瘤所在組織的結構、功能和代謝，而且與腫瘤細胞自身內在環境有關。腫瘤與環境，兩者既相互依存促進，又相互拮抗斗爭。近幾年，許多研究發現，免疫微環境在腫瘤的發生發展中，起到了重要作用。美國西奈山伊坎醫學院Miriam Merad博士研究團隊，通過研究早期肺腺癌患者的免疫微環境，發現免疫療法可以用于肺癌的早期治療中[21]。而在此之前，中國科學家張澤民研究團隊，也在單細胞水平上描繪了癌癥微環境中的免疫圖譜[22]。

中醫學的哲學基礎為陰陽理論。“陰平陽秘，精神乃至”,所以，只有維持人體的陰陽平衡，才能保證各器官組織等的正常運行。若陰陽平衡被打破，即微環境紊亂,則可能導致腫瘤等疾病的發生。

中醫講求整體觀念,這不僅表現在人與自然環境的統一，也表現在人體自身的統一。腫瘤是人體自身的一種病理產物,因此，中醫治療腫瘤應通過調節自身微環境，來起到抗腫瘤的目的。

4 免疫治療現狀

4.1 西醫免疫治療

腫瘤免疫學治療有兩大類型：被動免疫治療、主動免疫治療。也可根據治療方式的差異，分為細胞治療、藥物治療等。

當下，腫瘤領域研究熱點，當屬腫瘤免疫檢查點抑制劑。其主要機制是通過抑制腫瘤細胞的免疫逃逸，調動自身免疫系統功能消除腫瘤。免疫檢查點抑制劑的研究主要包括細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4)，程序性死亡-1(PD-1)、程序性死亡1分子配體(PD-L1)三種蛋白[23-27]。上述藥物也在肺癌的研究中相繼開展。Keynote-024研究結果奠定了PD-L1抑制劑Pembrolizumab在晚期非小細胞肺癌一線治療的主力位置[28]。

4.2 免疫檢查點抑制劑副作用

雖然，免疫檢查點抑制劑展現出了強大的臨床療效，但是，目前的研究發現，其仍然有肺部、皮膚炎癥，腹瀉、乏力等副作用，考慮可能與免疫系統中T細胞的脫靶激活有關。近期的一項研究顯示，兩種此類藥物聯合使用進行癌癥治療可能會導致非常罕見但可能致死的心臟副作用，這種副作用的產生與一種意料之外的免疫應答有關[29]。

4.3 中醫藥調節免疫

近年來，隨著免疫學的發展，越來越多的實驗證實，中醫藥可通過調節免疫微環境起到抗腫瘤的作用。高晶等人研究結果提示,人參水提液可能通過調節TAMs的免疫活性而抑制腫瘤的生物學行為,其主要成分多糖可能對腫瘤的遷移有調控作用,而皂苷成分則主要對增殖有調控作用[30]。

中醫治療肺癌等癌病都是遵循扶正祛邪的原則。祛邪即祛除邪氣。而扶正是通過調節人體氣血陰陽,提高集體抵抗外邪的能力，即現代醫學所講的調節免疫微環境,改善患者免疫力。那么，如何通過中醫藥干預免疫微環境，以達扶正的效果呢？

免疫系統主要包括免疫器官、免疫組織、免疫細胞。免疫細胞主要包括T細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞(NK)、樹突狀細胞(DC)等。現階段，中藥在調節肺癌免疫微環境方面的研究主要包括，增強細胞毒T細胞(CTL)、巨噬細胞(MΦ)、自然殺傷細胞(NK)、樹突狀細胞(DCs)等細胞的免疫監視，抑制免疫逃逸，加強殺腫瘤作用;降低調節性T細胞(Treg)的免疫抑制作用;調節Th1/Th2漂移等[31]。

4.3.1 巨噬細胞(MΦ)

巨噬細胞(MΦ)是一種有著悠久進化歷史的細胞類型。單核細胞通過血管壁進入腫瘤組織，這些單核細胞可分化形成具有獨特表型的巨噬細胞，這些巨噬細胞被稱為腫瘤相關巨噬細胞(TAM)。趙俊霞[32]研究證明，刺五加多糖在體外可加強小鼠腹腔巨噬細胞的吞噬中性紅能力，說明刺五加多糖可以活化巨噬細胞，在抑制肺癌細胞增殖，參與炎癥的反應中發揮重要作用。

4.3.2 NK細胞

自然殺傷細胞，又稱NK細胞，來源于骨髓，是淋巴細胞的亞群，約占外周血淋巴細胞的15%。王曉燕[33]等人研究首次發現低濃度青嵩素能提高NK細胞對肺癌的殺傷活性。

4.3.3 細胞毒性T淋巴細胞

細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxic lymphocyte，CTL)，亦叫TC細胞(cytotoxic T cell)，是白細胞的亞群，為一種特異T細胞，CD8+T細胞，通過MHC-Ⅰ類分子呈遞的腫瘤抗原肽，活化CD8+T細胞并分化為細胞毒性T淋巴細胞(CTL)，其可通過細胞毒作用特異性的識別并直接殺傷相應的腫瘤細胞。郭焱[34]研究結果證明，靈芝多糖可以上調細胞毒性T 細胞活性，提高CD8+T細胞數量，使荷瘤小鼠免疫能力處于增強狀態，具有激活和提高特異性殺傷腫瘤細胞等能力。

4.3.4 調節性T細胞(Tregs)

調節性T細胞(Tregs)是一類控制體內自身免疫反應性的T細胞亞群。方美花[35]研究結果提示，與正常鼠相比，Lewis 肺癌荷瘤小鼠的脾淋巴細胞增殖功能低下，CD4+CD25+Treg細胞比值增多。健脾解毒方可提高小鼠脾淋巴細胞增殖，減低CD4+CD25+Treg細胞比值，同時在一定程度上可抑制小鼠腫瘤生長。

4.3.5 樹突狀細胞

樹突狀細胞(dendritic cells，DC)，主要由骨髓干細胞分化而來，成熟的DC是功能最強的抗原呈遞細胞(APC)，在腫瘤發生時最先遷移到腫瘤部位，識別腫瘤抗原誘導特異性抗腫瘤免疫效應。何欣[36]研究結果顯示溫陽散寒、補氣養血法在體外能增加誘導產生髓源性樹突狀細胞的數量,提高其表達共刺激分子的能力,增強DC介導的細胞毒性T細胞對肺癌細胞殺傷活性。

4.3.6 輔助性T細胞

Th細胞全稱輔助性T細胞，能分泌多種細胞因子。Th均表達CD4，通常所稱的CD4+T細胞即指Th。張星星等發現，荷人肺癌細胞瘤小鼠脾臟的IL-10含量明顯高于IL-2含量，產生了Th1/Th2漂移的現象，而芪玉三龍湯可以顯著提高Th1細胞水平，并且可以降低Th2細胞含量，對上述漂移現象有平衡和逆轉的功能[37]。

4.4 “和而不同”—中西醫聯合治療

論語云：“君子和而不同”。“和而不同”的觀念,既是一種讓人和諧相處的理念，也可引申為聯合協作的理念。在醫學實驗與臨床中，聯合不同的治療方法，或可得到更好的療效。

4.4.1 減少副作用、改善耐藥

中醫方劑學講求君臣佐使的組方原則。合理的配伍可起到減毒增效的目的。西醫抗癌的方法，或多或少都會引起副作用，免疫治療亦不例外，而嚴重者會影響患者治療效果。而聯合中醫藥療法，除了可以減輕患者乏力、腹瀉等副作用，還可改善患者依從性，延長患者服藥時間。

盡管免疫檢查點抑制劑效果非常不錯，但是各種臨床數據也都已經表明：部分PD-1抗體有效的患者也會耐藥。有研究[38]強調了免疫檢查點抑制劑治療可能失敗的三種途徑：(1)藥物并沒有引發免疫響應；(2)產生的免疫反應不足以應對過大的腫瘤；(3)藥物脫靶通過中藥祛邪扶正,改變這三種途徑,或可改善耐藥問題。

4.4.2 改善患者體質

中醫學講求“因人制宜”。每個人體質是有差異性的，治療應遵循個體化原則。雖然現在免疫治療呈快速發展態勢，但許多實驗表明，部分患者不適用免疫治療，療效差。有文章提到，趨化因子CXCL1升高，使患者對PD-1抗體無效。CD103+DC減少，可能降低對免疫檢查點抑制劑的反應[21]。運用中醫藥療法調節患者體質，增加患者對藥物的敏感性，或可達到更好的治療效果。

5 展望

《“健康中國2030”規劃綱要》提出，要“突出發揮中醫藥在治未病中的主導作用、在治療重大疾病中的協同作用，以及在疾病康復過程中的核心作用”。如何發揮中醫藥優勢，促進協同創新是現階段一個重要命題。近年來，中醫藥治療腫瘤顯示出了巨大潛力，特別是在減毒增效、改善癥狀、調節免疫、提高生活質量等方面。

隨著研究的深入，腫瘤免疫治療大放異彩，取得了突出成績。這對癌癥治療的發展，既是機遇又是挑戰。肺癌作為全球發病率最高的癌癥，迫切需要找到新的有效的治療方法，來延長生存期，降低死亡率。但是由于抗原性低、副作用、耐藥等原因，肺癌的免疫治療，仍未有突破性進展。如何解決免疫逃逸，明確信號通路機制，確定靶點，這些問題還有待解決。

“單絲不成線,獨木不成林”,如何合作共贏，或將是推動中醫藥協同創新的主要方向。在未來的肺癌治療過程中，運用“和而不同”療法(聯合中醫藥與免疫檢查點抑制劑)，或可起到減毒增效、逆轉耐藥的目的，并獲得更好的臨床受益。