李佩文教授辨治乳腺癌治療相關心臟毒性經驗

周佳琳 王照東方 張 靜 萬冬桂

1.北京中醫藥大學中日友好臨床醫學院，北京 100029；2.中日友好醫院中西醫結合腫瘤內科，北京 100029

乳腺癌是我國女性最常見的惡性腫瘤。隨著手術、化療、內分泌治療、靶向治療及放療等治療策略的不斷完善，乳腺癌患者的生存期得以延長。陳萬青等[1]報道中國乳腺癌患者的1、3、5 年生存率分別為90.5%、80.0%、72.7%。另文獻[2]顯示，在生存10 年以上的患者中，心血管疾病超過原發病，成為乳腺癌患者的首要死亡原因。腫瘤治療相關心臟毒性逐漸成為影響乳腺癌患者預后的不良因素之一，嚴重影響其生存質量及抗腫瘤治療方案的正常進行。李佩文教授是中日友好醫院中西醫結合腫瘤內科首席專家，第三批全國名老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師，在50 余年的臨床實踐中，形成了對乳腺癌治療相關心臟毒性獨到的見解和成熟的診治理論。筆者有幸跟師學習，對其經驗總結如下：

1 病因病機

乳腺癌治療相關心臟毒性以心悸、胸痛等癥狀為主要表現，嚴重者可有喘憋、水腫等心力衰竭的癥狀及體征。中醫上沒有關于乳腺癌治療相關心臟毒性的明確記載，但根據其臨床表現，李田宏等[3]學者認為可歸屬“心悸”“胸痹”等范疇。心悸是以自覺心中悸動不安，心搏異常，或快或慢，或心跳劇烈，不能自主為主要表現的一種病證，常伴有胸悶、氣短、頭暈、乏力等癥狀。《素問·痹論》曰：“脈痹不已，復感于邪，內舍于心……痹者，脈不通，煩則心下鼓。”《素問》雖尚未確定“心悸”這一病名，但已提到了心悸的病因及其臨床表現。中醫認為曲妥珠單抗、蒽環類藥物等抗腫瘤藥物的毒副作用可稱為“藥毒”，放射線可歸于“火毒”，“藥毒”及“火毒”之邪致痹，侵及心臟，心脈不通，可見心悸、心煩等癥。胸痹是指以胸部悶痛，甚則胸痛徹背，喘息不得臥為主的一種病證，輕者可伴有胸悶、呼吸欠暢等癥，嚴重者則心痛徹背，背痛徹心，持續不得緩解。《靈樞·五邪》曰：“邪在心，則病心痛。”《金匱要略》提出“胸痹之病，喘息咳唾，胸背痛，短氣……”，“藥毒”“火毒”侵及心臟，痹阻心脈，則可見胸背痛、短氣，兼見喘息咳唾等癥。

2 辨治要點

2.1 曲妥珠單抗所致心臟毒性以心氣虛損為主，治以補益心氣

曲妥珠單抗造成的心臟損傷多為可逆性的非結構性病變。李教授認為，曲妥珠單抗造成的心臟毒性主要為無形之“氣”的病變。《素問·痿論》指出“心主身之血脈”，心主血脈，有賴于心氣推動血液在脈管中運行，心氣充足，則心搏有力，血液得以正常輸布。而曲妥珠單抗之“藥毒”內舍于心，耗損元氣，心氣虛損而致鼓動無力，故可見心悸、氣短、胸悶、舌淡、脈弱等表現；若心氣虛耗不得解，可損及心陽，而見胸痹、水腫、喘憋、畏寒肢冷、脈遲等表現。超聲心動檢查多以左心室射血分數下降為主。氣為血之帥，氣虛能影響血之化生而見血虛證表現，或氣虛推動無力而見血瘀證表現，但曲妥珠單抗所致心臟毒性之根本仍在于“氣”之病變。

對于曲妥珠單抗造成的心臟毒性，李教授注重補益心氣，常用七福飲及歸脾湯加減。七福飲出自《景岳全書》，由人參、白術、熟地、當歸、棗仁、遠志、炙甘草組成，“氣血俱虛，心脾為甚者”宜用。歸脾湯出自《正體類要》，由人參、黃芪、白術、甘草、茯苓、當歸、遠志、酸棗仁、龍眼肉、木香、生姜、大棗組成，主治“跌仆等癥，氣血損傷；或思慮傷脾，血虛火動，寤而不寐；或心脾作痛，怠情嗜臥，怔忡驚悸，自汗，大便不調；或血上下妄行”。兩方均有益氣養血安神之功效。同時，李教授注重黃芪、人參等益氣藥的應用。黃芪味甘，性微溫，歸肺、脾經，具有補氣固表、利尿托毒、排膿、斂瘡生肌的功效。桑震池等[4]運用黃芪中有效成分——黃芪總皂苷治療心力衰竭大鼠4 周，發現治療后收縮期左室間隔厚度增加，證實了黃芪的強心作用。人參味甘、微苦，性微溫，歸脾、肺、心、腎經，具有大補元氣、復脈固脫、補脾益肺、生津、安神的功效。一項納入88 例慢性心力衰竭患者的臨床研究[5]顯示，在常規治療基礎上加用人參治療，可使治療效果得到提升，同時可增強患者的心功能水平。若心陽不足者，可合用桂枝甘草湯、四逆湯加減溫中祛寒、助陽化氣。

2.2 蒽環類藥物所致心臟毒性多以血瘀為主，治以活血化瘀

蒽環類藥物可導致不可逆的結構性改變的心臟損傷。李教授認為，其主要為有形之“血”的病變。心氣充沛，脈管通利，則血運正常。而蒽環類藥物之“藥毒”侵及心臟，阻滯脈管，防礙血之運行，心失所養，故可見心悸、喘憋、胸痹心痛、舌黯或有瘀斑、脈細澀等表現；蒽環類藥物所致心臟毒性亦可兼見氣血陰陽之不足，但需重視血瘀之病變。血為氣之母，血瘀運行不暢亦可導致氣機阻塞不通，臨床上可見胸前脹痛、滿悶不舒等氣滯證表現。心電圖檢查常提示心臟供血不足的ST-T 改變。

針對蒽環類藥物所致心臟毒性，李教授重視行氣活血之法，常用血府逐瘀湯加減。血府逐瘀湯出自《醫林改錯》，由桃仁、紅花、赤芍、川芎、牛膝、桔梗、枳殼、當歸、生地、甘草、柴胡組成，具有活血祛瘀、行氣止痛的功效，主治胸中血瘀證。劉甜甜等[6]報道該方在治療心血管疾病方面有明顯療效。一項納入11 個臨床研究的meta 分析[7]顯示，血府逐瘀湯加減聯合西藥常規治療慢性心力衰竭可提高治療的總有效率，增加射血分數及每搏輸出量，優于單純西藥常規治療。郭建紅等[8]應用血府逐瘀湯治療氣滯血瘀證之心悸，結果顯示其可在較短時間內緩解患者的心悸、胸痛等不適癥狀，提高疾病治療效果。對于蒽環類藥物所致心臟損傷，李教授注重使用丹參、川芎、延胡索等活血化瘀之藥。丹參味苦，微寒，歸心、肝經，有活血祛瘀、通經止痛、清心除煩、涼血消癰之功。相關藥理研究[9-10]提示丹參能擴張血管，提升心臟冠脈的血通量，抗氧化，保護心肌，臨床上廣泛用于治療心血管系統疾病。一項動物實驗[11]亦表明，丹參多酚干預心肌細胞的自噬和凋亡，參與相關基因和蛋白的表達，對阿霉素心臟毒性損傷具有保護作用機制。川芎味辛，性溫，歸肝、膽、心包經，具有活血行氣、祛風止痛的功效。延胡索味辛、苦，性溫，歸肝、脾、心經，具有活血、行氣、止痛的功效。相關研究[12-15]報道，兩者均能擴張冠脈，增加冠脈血流量，此外，延胡索還能對抗心律失常。

2.3 左側胸壁放療所致心臟毒性以陰虛為主，治以養陰清熱

左側胸壁放療也是導致乳腺癌心臟損傷的重要原因之一。李教授認為，其主要為“陰液”之耗損。心陰制約心陽，濡潤心神，具有調控心臟生理活動的作用。行左側胸壁放療時，“火毒”直接侵害心臟，耗損津液，致心陰不足，心失所養，故可見心悸、心煩、潮熱、盜汗、失眠、舌紅少苔、脈細數等表現。《靈樞·邪客》指出：“營氣者，泌其津液，注之于脈，化以為血，以榮四末，內注五臟六腑。”津血同源，津液與血可相互轉化、資生，病理上亦能相互影響。另外，津液經陽氣的蒸騰熱化，化生為氣，病理上津液不足可造成氣之化生不足。因此，左側胸壁放療所致的心臟損傷亦可有氣血虧虛證的表現，如神疲乏力、頭暈目眩等癥狀，但不可忽略其根本，即“陰液”之耗傷。

治療左側胸壁放療所致的心臟損傷，李教授注重養陰生津之法，常用生脈散及酸棗仁湯加減。生脈散出自《醫學啟源》，由人參、麥冬、五味子組成，具有益氣養陰、斂汗生脈之功，是氣陰兩虛證的代表方劑，曹占鴻等[16]報道，生脈散能改善心臟功能、保護心肌細胞、增強心肌能量儲備，常用于治療心律失常、心絞痛、心力衰竭等心血管疾病。酸棗仁湯出自《金匱要略》，由酸棗仁、知母、茯苓、川芎、甘草組成，具有清熱除煩、養血安神的功效，主治“虛煩虛勞不得眠”，常用于失眠、室性早搏、高血壓等的治療。同時，李教授擅于使用麥冬、石斛等滋陰藥。麥冬味甘、微苦，性微寒，歸心、肺、胃經，具有養陰潤肺、益胃生津、清心除煩的功效，趙振彪等[17]、孫曉媛等[18]報道，麥冬藥理上具有抗心肌缺血、保護心肌細胞的作用。石斛味甘，性微寒，歸胃、腎經，具有益胃生津、滋陰清熱的功效。一項動物實驗[19]表明，鐵皮石斛可改善缺血再灌注后心力衰竭心氣虛證大鼠心肌形態，抑制心肌纖維化，其機制可能與降低心肌半乳糖凝集素3（Gal-3）、轉化生長因子-β（TGF-β）、Smad 同源物3 重組蛋白（Smad3）蛋白表達有關。

3 驗案舉隅

患者，女，76 歲，2018 年9 月25 日就診于中日友好醫院中西醫結合腫瘤科門診。主訴：右乳癌術后5 年余，發現肝轉移3 年，心悸1 個月。病史：2012 年11 月7 日行右側乳腺癌改良根治術，術后診斷：右乳浸潤性導管癌[pT2N2M0ⅢA 期Luminal B 人表皮生長因子受體2（HER2）陽性型]。2012 年11 月—2013 年2 月行單藥紫杉醇術后輔助化療。化療后口服阿那曲唑內分泌治療2 年余。2015 年5 月發現肝轉移，再次穿刺病理仍為Luminal B HER2 陽性型。2015 年6 月—10 月行6 個周期表柔比星、環磷酰胺聯合曲妥珠單抗一線解救治療。2015 年11 月—2016 年2 月行4 周期卡培他濱、曲妥珠單抗維持治療。2016 年2 月開始行曲妥珠單抗單藥維持治療。2017 年5 月腹膜后、肝門淋巴結轉移，2017 年5 月—9 月行二線化療5 周期吉西他濱聯合順鉑方案，因消化道不良反應較大，第6 周期改為吉西他濱聯合曲妥珠單抗二線治療，復查腹部磁共振見肝內轉移灶較前縮小。2017 年11 月開始行曲妥珠單抗+阿那曲唑維持治療。近1 月無明顯誘因出現心悸，動則加劇，全身無力，納差，口干喜飲，睡眠可，自汗，夜尿5 次/d，大便2～3 日一行，右脅肋陣發性疼痛。舌淡紅，苔薄白，脈細數。肌鈣蛋白I 0.005 ng/mL，腦鈉肽118.0 pg/mL，超聲心動圖示左室射血分數67%。心電圖示：竇性心動過速，106 次/min，ST-T 改變。既往糖尿病史25 年。

中醫診斷為“心悸”，證屬氣陰兩虛、兼有血瘀，治以益氣養陰、行氣活血。處方七福飲加減：黨參15 g、生黃芪30 g、炒白術10 g、生地10 g、當歸10 g、丹參10 g、酸棗仁15 g、五味子5 g、醋柴胡10 g、炒枳殼10 g、郁金10 g、白芍15 g、酒女貞子15 g、醋鱉甲（先煎）30 g、陳皮10 g、雞內金15 g、甘草5 g。14 劑，水煎服，日1 劑，早晚分服。

復診：2018 年10 月24 日。服藥14 劑，心悸癥狀消失，納可，睡眠佳，右脅下及手術部位偶有隱痛，夜尿3 次/d，大便干，4 日一行。舌紅，苔薄黃少津，脈細數。上次處方去丹參、陳皮、雞內金，加預知子10 g，白花蛇舌草30 g。繼服14 劑。后續門診復診多次心悸癥狀消失，心電圖也逐漸恢復正常。

在本病例中，患者右乳浸潤性導管癌Ⅳ期Luminal B HER2 陽性型，存在高齡、糖尿病病史，且抗腫瘤治療時有蒽環類藥物與曲妥珠單抗聯用史，據陳廣文等[20]、陳浩然等[21]報道這兩個藥物是導致心臟不良事件的重要危險因素，患者首診以心悸為主要表現，中醫診為心悸，證屬氣陰兩虛，兼有血瘀，故立益氣養陰、行氣活血之法。方中黨參、生黃芪、炒白術、甘草補益心氣；生地、當歸、白芍、醋鱉甲、酒女貞子滋陰清熱；酸棗仁、遠志寧心安神；醋柴胡、郁金、枳殼、丹參理氣活血；陳皮、雞內金健脾和胃。二診心悸、納差好轉，舌脈見熱象明顯，加用白花蛇舌草、預知子清熱解毒，散結抗瘤。后門診隨診，病情平穩。

綜上所述，李教授認為不同藥物及放療導致的乳腺癌治療相關心臟毒性的病因病機不同，治療各異。曲妥珠單抗造成的心臟毒性主要為無形之氣的病變，注重補益心氣，常用七福飲、歸脾湯加減，重視黃芪、人參等益氣藥的使用；而蒽環類藥物造成的心臟毒性主要為有形之血的病變，采用行氣活血之法，常用血府逐瘀湯加減，并注重使用丹參、川芎、延胡索等活血化瘀藥。左側胸壁放療導致的心臟損傷要重視陰液之耗損，運用養陰清熱之法，常用生脈散及酸棗仁湯加減，擅于使用麥冬、石斛、知母等滋陰清熱藥。李教授行醫50 余年，臨床經驗豐富，用藥靈活變通，為乳腺癌治療相關心臟毒性的防治提供了寶貴經驗，值得臨床借鑒與推廣。