胃腸道間質瘤治療的研究進展

崔 儀 韓振國

1.山西醫科大學研究生學院，山西太原 030001；2.山西醫學科學院山西大醫院普外科，山西太原 030010

胃腸道間質瘤（GISTs）是起源于Cajal 間質細胞或其前體細胞的一種胃腸道間質性腫瘤，具有一定惡性分化潛能，占消化道間葉源性腫瘤的80%，好發于胃腸道的任何部位，常見的部位為胃、小腸、結腸、直腸、食管、腸系膜及網膜[1-3]。典型的GIST 位于消化道的黏膜肌層或固有肌層，目前認為該疾病與Kit 或PDGFRA 基因的突變導致酪氨酸激酶受體的激活關系密切[4]。由于GISTs 臨床癥狀不典型、早期發現較困難，且有一定的惡性潛能、存在一定的轉移率[5]，因此嚴重影響人們的健康。針對GISTs，目前普遍認為及時診斷及有效治療對患者的預后至關重要。近年來，隨著以伊馬替尼為代表的酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）、內鏡、外科手術等技術的不斷發展，GIST 患者的生存率顯著提高。目前GISTs 的治療呈現出微創化、階段化、多學科化的特點。以上治療手段各存在優缺點，并發癥及各地治療理念不盡相同，導致在治療上有較大差異。現對GISTs 的治療方式進行闡述，以期為今后的臨床抉擇提供理論依據。

1 內鏡治療

1.1 內鏡黏膜下剝離術（ESD）

ESD 是內鏡下使用各種電刀對病變進行黏膜下剝離的內鏡微創技術，目前該手術主要適用于直徑＜5 cm[6]、影像學檢查顯示腫瘤呈腔內型、包膜完整且無轉移灶的GISTs 患者。經過多年的臨床應用，該手術不僅具有操作簡單、創傷小、并發癥少等優點，而且可以根據患者情況進行反復操作，一定程度上還避免了開腹手術的概率。但同時也增加了腸瘺、腹腔出血等并發癥發生的風險。且ESD 手術并不適用于所有的GISTs 患者，受操作者的技術水平、病灶所在位置、病灶數量、病灶大小等因素影響。

1.2 內鏡固有肌層剝離術（EMD）

EMD 是在內鏡黏膜下剝離術的基礎上，通過自然腔道置入內鏡，準確定位病灶位置，評估病灶與胃腸壁及周圍血管的解剖關系，將切除范圍延伸到固有肌層的技術。該手術不經過腹腔，對腹腔臟器的影響相對較小，在一定程度上避免了腹膜后感染的擴散、術后切口感染、切口疝等并發癥的發生。目前該手術主要適用于起源于黏膜肌層的腫瘤。但并不是所有的GISTs 患者都適用于EMD 治療，該手術受病灶組織部位、數量、操作者技術水平、操作設備等眾多因素影響，臨床上部分患者需要反操作，術中、術后存在一定的出血、胃瘺、腹腔感染等風險。

1.3 內鏡全層切除術（EFTR）

該術式通過在胃壁進行人工穿孔，使用圈套器等設備將腫瘤切除，再使用鈦夾、尼龍繩等對穿孔荷包縫合。主要適用于消化道肌層來源，向漿膜下突出的GISTs。該術式具有創傷小、對內臟干擾小、治療效果明顯、并發癥少及病死率較低等優點。廖湘祁等[7]通過對33 例胃固有肌層腫瘤患者行EFTR 治療，結果顯示，所有患者均在內鏡下完成創面的修補，且未發生并發癥，證明了該手術的安全性和有效性。但該手術同樣受腫瘤大小、部位的影響，術中可能會造成胃壁穿孔、腹腔種植轉移、腹膜炎等。與傳統開腹手術相比，該手術視野相對較小，操作空間有限，一定程度上增加了操作的風險，因此需要術者精細操作，確保瘤體包膜的完整。

2 腹腔鏡手術治療

2.1 腹腔鏡的適應證

近年來隨著微創理念及技術的不斷發展，GISTs的治療趨向于微創化。腹腔鏡下GISTs 手術具有創傷小、術后臟器功能恢復快等優點，目前腹腔鏡手術在局限的GISTs 治療方面已經逐步取代傳統外科手術。中國2013 版GISTs 診斷治療共識及美國國立綜合癌癥網絡指南均認為對于＜5 cm 的GISTs 可實施腹腔鏡手術治療[8-9]。腫瘤位于胃體前壁、胃大彎側等便于切除部位，亦可考慮采取腹腔鏡手術[10]。

2.2 腹腔鏡手術優點

與傳統手術比較，腹腔鏡手術腹壁切口較小，術后發生切口感染、切口疝的風險較低；與內鏡手術比較視野相對較廣，操作空間較大，可減少對腹腔臟器的干擾和相關并發癥的發生。治療過程中可直視下準確將引流管置于腫瘤切除部位，有利于術后通過觀察引流量了解吻合口愈合情況，并為腸瘺、腹腔出血等并發癥的治療提供途徑。董錫鈞等[11]研究表明，GISTs 患者行腹腔鏡手術不僅可有效縮短手術時間、住院時間，而且能減少術中出血量，提高有效性及安全性。

2.3 腹腔鏡手術的局限性

對于腫瘤體積較大、存在腹腔粘連的GISTs 患者，腹腔鏡手術不僅增加了手術的難度，而且存在腹腔種植傳播、腫瘤破裂、腸瘺等可能性，且與內鏡手術比較，存在定位不準、腹壁切口感染、腹壁疝的風險。

3 內鏡聯合腹腔鏡治療

近年來，各種微創技術迅猛發展，已成為治療GISTs的重要手段。由于腹腔鏡及內鏡技術在治療GISTs 方面均具有各自的優勢。但腹腔鏡手術對于體積較小的腔內型腫瘤定位存在一定的困難；對于瘤體較大且起源深的腫瘤，單純內鏡下剝離易出現穿孔和出血等并發癥，一定程度上制約了GISTs 治療方式的發展。兩種及兩種以上治療方式的聯合應用已成為疾病治療的一種趨勢。內鏡技術不僅可以對腫瘤的位置進行術中定位，同時還可以根據具體情況對部分腫瘤進行剝離，從而避免過大的手術范圍。有研究表明，兩者聯合應用，在保證療效的前提下可有效減少創傷、縮短術后恢復時間[12-13]。與開腹手術比較，存在創傷小、恢復快等優點，且在減少腹壁切口感染、腹壁疝等并發癥發生方面有一定的優勢，與“微創化”“損傷控制”等治療理念不謀而合。目前普遍認為內鏡、腹腔鏡聯合手術適用于部分凸向臟器腔外生長、較大的GISTs 患者。Tsujimoto 等[14]通過對16 例GISTs 患者行腹腔鏡聯合內鏡治療，結果顯示該手術具有較高的病灶切除率及較低的并發癥發生率，證明該手術是一種安全、有效的治療方式。但該技術與傳統手術比較存在視野相對較小，對于腹腔臟器存在粘連的患者，一定程度上增加了手術難度。

4 傳統外科手術治療

由于GISTs 不侵犯周圍組織，不易出現淋巴結轉移，傳統外科手術一直以來是原發性局限性GISTs 的最常用和最主要的治療方法[15]。且認為根治性切除是最佳治療手段[16]。該手術的目標是將腫瘤完整地切除，即R0 切除，保留臟器功能的基礎上避免術中腫瘤的破裂[5]。但是有研究表明，即使術前使用以伊馬替尼為代表的酪氨酸激酶抑制劑后，手術也會對臟器功能造成影響，因此主張對患者進行R1 切除[17]。且GISTs 很少發生轉移，故不常規進行淋巴結清掃。一般認為腫瘤合并消化道梗阻、出血、穿孔或內瘺等巨大GISTs 適合進行傳統外科手術。該手術較微創手術適應證更廣泛，但手術創傷較大，住院時間長，腹壁切口感染、腹壁疝等各種并發癥發生率較高。

5 分子靶向治療及藥物選擇

5.1 伊馬替尼的作用機制

GISTs 的發病機制大多為c-kit 基因突變或PDGFRA 基因突變，同時持續激活細胞信號傳導通路，導致細胞增殖及凋亡減少不受控制，造成疾病的發生、發展[18]。盡管手術仍然是局限型或潛在可切除GISTs 的首選治療方式，但仍有近50%的腫瘤患者完整切除后出現復發或轉移[19]。以伊馬替尼為代表的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），通過抑制酪氨酸激酶及其受體磷酸化，從而達到阻止腫瘤細胞增殖、恢復細胞正常凋亡的目的[15]。Balachandran 等[20]在GISTs中的研究結果表明，甲磺酸伊馬替尼可減少腫瘤細胞表達的吲哚胺雙加氧酶（Ido），活化機體CD8+T 細胞且誘導Treg 細胞凋亡，進而增強了伊馬替尼的治療效果；同時，伊馬替尼可通過抑制Ido 的表達，減少腫瘤細胞免疫抑制功能，消除腫瘤微環境中的Treg 細胞，不減少機體自身的Treg 細胞，避免可能造成的自身免疫性疾病，證實了伊馬替尼的安全性和有效性。

5.2 伊馬替尼的臨床應用

研究表明，術前伊馬替尼治療可縮小腫瘤體積，縮小手術范圍，減少術中出血，將不可切除的GISTs轉換成可切除，減少多器官切除的可能性[21]。術后服用伊馬替尼可顯著延長患者的無復發生存率（RFS）[22]。Valsangkar 等[23]、Yoshikawa 等[24]研 究 結果 顯 示，約80%的GISTs 患者使用伊馬替尼后獲得較好的臨床效果。Watson 等[25]研究表明，對中、高危復發風險的GISTs 患者術后使用伊馬替尼效果明顯，不僅可顯著降低復發率、轉移率，而且可延長患者的無進展生存期和總生存期。PERSIST-5 最終研究結果顯示，延長高復發風險GIST 患者的服藥時間至5 年可防止術后復發[26]。2014 年歐洲腫瘤內科協會（ESMO）提出的GISTs 指南將伊馬替尼作為進展期、轉移、復發和中-高危風險GISTs 患者的一線標準治療藥物[27]。該藥物被廣泛應用于臨床治療且被認為是目前最有效的靶向藥物。

5.3 疾病進展后藥物的選擇

雖然伊馬替尼可使大多數GISTs 患者獲得良好的效果，但約15%的患者一線治療之后出現原發性耐藥，即在6 個月內表現出對伊馬替尼不敏感，腫瘤發生進展。40%～50%的患者初始接受伊馬替尼治療可獲得滿意的療效，但治療2 年左右會出現腫瘤進展，即繼發性耐藥[28]，這可能與KIT 基因繼發性突變相關[24]。臨床上針對伊馬替尼耐藥或病情進展速度較快的患者，可以采用增加伊馬替尼的劑量或調換舒尼替尼來治療。有研究表明，通過增加伊馬替尼的劑量可使僅29%的患者有效，而換用舒尼替尼的有效率為30%[29]。其中舒尼替尼作為新型的靶向藥物主要針對KIT、PDGFR、VEGFR 及FLT-1/KDR 的多靶點酪氨酸激酶進行抑制。該藥已經被批準作為二線藥物治療伊馬替尼治療失敗或不耐受的晚期GISTs。有研究表明，使用舒尼替尼可使約14%的GISTs 患者部分緩解，約63%的患者病情穩定[30]。Schvartsman 等[31]研究發現，對于以上兩種藥物治療效果不佳的患者，93.3%可從瑞戈菲尼治療中獲益，尤其是外顯子17 突變的患者獲益明顯。其中，瑞戈非尼是針對多個激酶活性的抑制劑，可抑制KIT、PDGFRA 和VEGFR 等基因的活性[22]。

另外，研究發現PDGFRA 基因外顯子18 突變的部分患者，對伊馬替尼、舒尼替尼等TKI 原發耐藥[32]，BLU-285 新藥的出現，能顯著抑制PDGFRA 基因突變的活性及KIT 信號通路的傳導[33]，從而抑制腫瘤生長，同時導致細胞凋亡[34]。

綜上所述，對于GISTs 準確診斷、嚴格掌握適應證、靶向藥物的應用、采取及時有效的治療至關重要。雖然以上治療方式均有各自的適應證和缺陷，當單一的治療無法滿足患者的需要時，在遵守“微創化”“個體化”治療原則的基礎上，應全面考慮患者的綜合情況、術者操作經驗、醫療技術條件等，采取最優化的治療手段。