三聯抗生素糊劑在牙髓病及牙周病治療中的應用進展

呂浩東 黃 閩

1.安徽醫科大學口腔醫學院，安徽合肥 230031；2.武漢大學中南醫院口腔科，湖北武漢 430071

牙髓和牙周治療的首要目標都是盡可能地消除細菌并創造一個抑制微生物生存的局部微環境[1-3]。相關研究顯示[4-5]，在牙髓治療期間，單純的機械預備無法有效地在根管內創建無菌微環境。而在牙周基礎治療階段，有效地控制牙菌斑、防止病原微生物在患病部位的反復聚集、定植和大量增殖非常重要。依靠生物力學器械的傳統技術手段在控制根管內和牙周感染方面有著不容忽視的局限性。因此，作為臨床控制根管內和牙周感染輔助手段的抗生素類藥物開始顯現重要作用[6-7]。最初，三聯抗生素糊劑（TAP）主要由Hoshino 及其同事開發出來并發現去除根管內微生物的有效性[1]，后來被廣泛應用于控制齲齒患牙的牙本質和感染牙髓中的微生物。

1 TAP 抗菌的作用機制

1.1 甲硝唑

甲硝唑是硝基咪唑類化合物，具有廣譜抗菌活性。甲硝唑對厭氧微生物具有選擇性毒性，進入細菌體內后，藥物分子中的硝基被某些氧化還原蛋白還原為高活性硝基自由基，能夠破壞脫氧核糖核酸（DNA）螺旋結構，從而導致細菌快速死亡。一項分析性研究顯示[8]，甲硝唑作為侵襲性牙周炎的非手術治療輔助性用藥可獲得更好的臨床效果。

1.2 米諾環素

米諾環素是廣譜抗菌藥物四環素類藥物的成員。它是四環素的半合成衍生物，具有相似的抗菌活性譜，能有效殺滅多種革蘭陽性和陰性菌。米諾環素伴隨細胞膜的被動擴散穿過細菌外膜，通過主動運輸侵入內膜，到達菌體內核糖體的表面并抑制蛋白質合成，最終導致細菌的死亡。由于米諾環素易導致牙齒結構的變色，也有研究將其替換成其他抗生素形成改良TAP。

1.3 環丙沙星

環丙沙星是合成氟喹諾酮類藥物，能夠抑制細菌核中的DNA 促旋酶等與DNA 關聯物質，引起DNA的降解，從而產生殺菌作用。環丙沙星對革蘭陰性菌具有非常強的抗菌活性，但革蘭陽性菌和大多數厭氧菌對環丙沙星有抗藥性。因此，環丙沙星通常與甲硝唑合用治療混合感染，以彌補有限的抗菌譜。此外，環丙沙星雖然可以引起副作用，但在低劑量作用下，該藥物在臨床中可安全使用[9]。

2 TAP 的臨床應用

2.1 用于牙髓再生術

牙髓再生術指在組織工程學的基礎上，利用特定的治療手段誘導出新生牙髓組織，以代替原有感染病變的牙髓組織。在促進根尖周損傷的愈合、促進牙根發育以及最大程度地保存患牙方面，牙髓再生術比傳統方法更具優勢。

有效的根管消毒是牙髓再生術成功的必要前提[2]。根管系統的感染被認為是由厭氧和兼性厭氧菌等細菌共同導致的混合感染[10]，單一的抗生素治療可能不足以處理復雜的根管系統感染。因此，抗生素組合是必不可少的。TAP 可有效消毒壞死感染的牙髓，并能為重要的組織再生創造一個良好的根管內微環境，在牙髓再生方面的應用已引起諸多學者的關注。Lovelace 等[11]報道顯示，在誘發根尖周組織出血步驟后用TAP 消毒根管區域，能高效誘導來自根尖周區域的干細胞積聚到根管空間，這將為后續的牙髓組織再生提供一個良好的基礎條件。需指出的是，TAP 會對有增殖能力的牙髓細胞和形成礦化基質的頂端乳頭細胞造成不良影響，應以最安全的濃度（1 mg/mL）使用[12]。近年來，也有學者[13]嘗試將TAP 中的米諾環素替換為頭孢克洛等藥物進行預防牙齒結構變色的研究，獲得了良好的根管消毒效果。牙根繼續發育的同時，降低了發生牙體變色風險。

2.2 用于治療乳牙根尖周病

乳牙根尖周病主要是由牙髓感染引發的乳牙根尖周圍組織病變。若不及時控制炎癥，可能會使患兒乳牙早失，嚴重者可能影響恒牙胚的發育萌出、患兒進食和身體發育等。有研究發現[14]，與齒科用根管充填材料Vitapex 比較，TAP 具有更強的抗菌力和滲透性，且刺激性更小，用于乳牙根尖周病患兒，近遠期效果更優。因此，可以將生物器械治療和TAP 聯合應用來提高乳牙的遠期治療效果。

2.3 用于牙膠尖添加劑

由于根管系統解剖結構的復雜性和根管預備器械的局限性，臨床上很難完全有效地去除感染根管中的微生物。如果在根管充填材料中添加抗菌藥物，便能很好地解決上述問題[15]。已有研究證明[16]，在根管充填材料中添加含有甲硝唑的TAP 可以提高根管治療的遠期效果。為明確治療效果，還需深入進行體內研究來觀察抗菌及毒性作用。

2.4 用于控制與牙周炎相關的炎性因子

牙周炎是臨床上較為常見的慢性炎癥性疾病，由多種致病菌導致，若未能得到妥善治療，遠期將造成牙齒的附著喪失和牙槽骨吸收，最終導致牙齒脫落并可能引起或促進其他全身疾病的發生發展，對人體健康造成嚴重危害。牙周炎致病菌會刺激患病部位周圍組織產生炎癥，使大量炎性因子在患病部位周圍聚集[17]。一項針對鹽酸米諾環素緩釋劑聯合多重抗生素糊劑對牙周炎合并牙髓病變相關炎性因子影響的研究[18]證明，能很好地控制相關炎性因子，牙周狀況得以改善。另有研究指出[19]，在對侵襲性牙周炎進行基礎治療的同時，輔助使用甲硝唑等抗生素可以顯著提高治療效果。

2.5 用于牙周牙髓聯合病變

由于牙髓組織和牙周組織之間存在廣泛的交通關系，如副根管、根管側支、根尖孔等微小交通，牙髓病和牙周病必然存在一定聯系。致病菌可通過這些微小交通在牙髓組織和牙周組織之間侵襲，二者可能互為致病因素或者產生相互促進關系，最終造成牙周牙髓聯合病變。相關研究顯示[20]，運用根管治療聯合牙周系統治療，并在牙周袋中輔助性的放置四環素、甲硝唑等抗生素敷料的方法對100 例牙周牙髓聯合病變的患者效果良好。目前還沒有實驗研究將TAP 直接用于牙周牙髓聯合病變，需對TAP 用于該病的可能性作一系統性研究和總結。

3 TAP 的不足

3.1 牙齒結構變色

現有的沖洗技術并不能完全去除根管內的抗生素敷料，殘留物會以結晶等形式黏附于根管內表面或者進入牙本質小管，造成牙齒結構變色。有文獻顯示[21]，牙齒結構變色是由TAP 中米諾環素引起。在一項國外研究[22]中，米諾環素被替換成阿莫西林來避免牙齒變色。而Miller 等[23]為消除由米諾環素引起的牙齒變色，進行了根管內部漂白的研究，結果顯示效果良好。值得注意的是，在美學區域應謹慎使用TAP 或使用改良藥物。

3.2 抗生素糊劑的去除

根管治療需要用牙膠尖將根管嚴密充填，因此在根管系統內應用TAP 需要考慮的另一個問題就是如何徹底去除這種糊劑[24-25]。TAP 中米諾環素通過螯合作用與牙齒中的鈣離子結合，而現有的根管沖洗技術無法進行有效去除，殘留的TAP 可能導致根管無法嚴密充填，影響遠期治療效果[26]。因此，需要進一步的研究來評估根管內用藥時間對牙齒的變色程度和去除效率的影響。

4 結語

有效去除患病部位微生物及各種毒力因子是牙髓病和牙周病治療成功的關鍵。生物力學器械預備根管和去除牙周袋內的牙菌斑雖然是牙髓治療和牙周治療中的關鍵步驟，卻不能保證在復雜的患病部位有效創建無菌的局部微環境。牙髓血運重建是近年來的熱點，成功的基礎是良好的根管內微生態環境，組合抗生素的應用很大程度上提升了上述治療方法的遠期效果。需要注意的是，由TAP 導致的耐藥細菌菌株的變異和牙齒變色仍是不可忽視的缺點。盡管如此，在根管消毒滅菌和牙髓再生以及血運重建等案例中，TAP 依然是一種成功的抗生素組合，有望在牙周炎和牙周牙髓聯合病變治療等方面取得成功。