利妥昔單抗治療難治性原發(fā)免疫性血小板減少癥的研究進展

黃子明 李蕊白 侯 麗 張雅月

北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院血液腫瘤科，北京 100007

原發(fā)免疫性血小板減少癥（immunologic thrombocytopenic purpura，ITP）是一種獲得性自身免疫性疾病，既往亦稱特發(fā)性血小板減少性紫癜，以皮膚、黏膜出血為主要臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重者可發(fā)生內(nèi)臟甚至顱內(nèi)出血。ITP 約占出血性疾病總數(shù)的1/3，成人發(fā)病率為（5～10）/10 萬，育齡期女性、老年人高發(fā)[1]。根據(jù)《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識（2016 年版）》[1]的指導(dǎo)意見，對滿足：①進行診斷再評估仍確診為ITP；②脾切除無效或術(shù)后復(fù)發(fā)的ITP稱為難治性ITP。成人難治性ITP 占患者總數(shù)的11%～35%，且治愈率很低。盡管一些新的治療藥物和方案的臨床試驗結(jié)果證實行之有效，但是當(dāng)前難治性ITP的治療方案還沒有統(tǒng)一。

利妥昔單抗是一種基因工程嵌合型單克隆抗體，由鼠抗CD20 抗體的可變區(qū)Fab 段和人類IgG1 抗體恒定區(qū)Fc 段構(gòu)成。利妥昔單抗能夠通過與B 細胞異常的Fc 受體特異性結(jié)合，快速清除循環(huán)中的B 細胞來減少患者體內(nèi)的血小板抗體，從而發(fā)揮免疫抑制作用，起到緩解血小板破壞的效果[2]。利妥昔單抗是第一個獲準(zhǔn)用于臨床治療非霍奇金淋巴瘤（NHL）的單抗，最初僅用于治療人類惡性、難治性NHL，此后還批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[3]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡[4]、慢性淋巴細胞白血病[5]等多種疾病。近年來，利妥昔單抗已經(jīng)成功用于ITP 的治療，在難治性ITP的治療中更是發(fā)揮良好的療效。筆者現(xiàn)就利妥昔單抗治療難治性ITP的作用機制、臨床方案及療效研究等方面進行綜述。

1 利妥昔單抗治療ITP 的作用機制

ITP 的發(fā)病機制目前還沒有完全明確，但功能異常的B 細胞產(chǎn)生抗血小板抗體直接造成血小板破壞，使血小板生成減少仍是經(jīng)典的致病機制之一。利妥昔單抗主要起到殺傷惡性B 細胞的作用，其對惡性B 細胞的殺傷效應(yīng)與其表面的CD20 抗原的表達水平具有明顯相關(guān)性。CD20 作為B 細胞特有的表面分化抗原，在體內(nèi)沒有天然配體，具有在人體血清中無游離形式存在，與特異性抗體結(jié)合后無顯著內(nèi)化及脫落等特征，因此CD20 是治療B 細胞類疾病的理想作用靶點[6]。利妥昔單抗正是通過與CD20 抗原特異性結(jié)合引起免疫反應(yīng)，參與調(diào)節(jié)B 細胞的增殖和分化，進而使特異性抗體產(chǎn)生減少，從而發(fā)揮療效。其機制包括[7-8]：①補體依賴性細胞毒性作用（CDC）：利妥昔單抗與B細胞表面CD20 相結(jié)合，同時結(jié)合補體C1q，激活補體級聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生膜攻擊復(fù)合物（MAC），從而導(dǎo)致B 細胞溶解。②抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒性作用（ADCC）：利妥昔單抗的Fab 片段可與B 細胞表面CD20相結(jié)合，F(xiàn)c 片段可與自然殺傷（NK）細胞、巨噬細胞、T細胞等效應(yīng)細胞的Fc 受體相結(jié)合，釋放一系列免疫介質(zhì)，發(fā)揮炎癥或細胞毒性作用，從而誘導(dǎo)B 細胞溶解。③抗體依賴性細胞介導(dǎo)的吞噬作用（ADCP）：通過調(diào)理作用，促進B 細胞在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的清除作用，即抗體或補體與病原體或其他顆粒抗原相結(jié)合，通過與巨噬細胞表面Fc 受體或補體受體結(jié)合，進而加強吞噬細胞對病原體的吞噬作用。④觸發(fā)凋亡信號直接誘導(dǎo)B 細胞的凋亡。此外，小部分T 細胞亞群可表達CD20，利妥昔單抗直接靶向此亞群。

2 利妥昔單抗治療方案

當(dāng)前，利妥昔單抗初始治療方案的用量大多數(shù)參考非霍奇金淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)劑量[9]。《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識（2016 年版）》[1]提出，利妥昔單抗治療方案推薦劑量為375 mg/m2，每周1 次靜脈滴注，共4 次。研究者發(fā)現(xiàn)，小劑量利妥昔單抗治療方案——100 mg/周，連續(xù)使用4 周也具有良好的療效[10]，與標(biāo)準(zhǔn)劑量比較，對凝血指標(biāo)具有顯著的改善作用，且毒性更低，更具安全性[11]。也有學(xué)者提出固定劑量治療方案（具體方案為1000 mg/次、間隔2 周、共治療2 次）[12-13]，該方案可能會相對縮短應(yīng)答的持續(xù)時間，但最終療效與標(biāo)準(zhǔn)方案依然相近，可作為標(biāo)準(zhǔn)方案的有效替代方法。

3 利妥昔單抗治療難治性ITP 的相關(guān)研究

Stasi 等[14]率先將利妥昔單抗用于ITP 的治療，2003 年英國醫(yī)療界制訂指南推薦將其用于慢性難治性ITP 的治療[15]。近年來，隨著臨床上越來越多的使用利妥昔單抗，其在難治性ITP 患者中的療效及安全性也逐步被證實。有研究者通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗治療的總有效率為57.6%[16]，5 年時有效率估值為21%～26%[17]。起效時間從1～2 周到6～8 周，平均起效時間約5.5 周[18-19]。

桑寶華[20]探討利妥昔單抗對10 例難治性ITP患兒的臨床療效，均予靜脈注射利妥昔單抗，方案為100 mg/（kg·周），療程2～4 周，結(jié)果顯示利妥昔單抗起效時間為1～8 周，患者治療后3～30 個月維持有效；總有效率達70.00%（7/10）；但隨訪結(jié)束后患兒復(fù)發(fā)率較高，達28.57%（2/7）。證明利妥昔單抗治療難治性ITP 具有較為確切的效果，但存在較高復(fù)發(fā)率，需要根據(jù)具體情況進行維持性、鞏固性治療，以爭取獲得最佳治療效果。

Hindilerden 等[21]開展利妥昔單抗治療難治性ITP的前瞻性研究，納入15 例難治性ITP 患者，利妥昔單抗治療方案為375 mg/（m2·周）靜脈注射，連續(xù)治療4 周，平均隨訪（89.7±19.4）個月。結(jié)果顯示，46.7%（7/15）的患者對利妥昔單抗有初步反應(yīng)，6 個月以上緩解率為26.7%（4/15）；在利妥昔單抗應(yīng)答者中，治療1 年后有效率為42.9%（3/7），治療5 年后有效率為28.6%（2/7）；且在隨訪過程中無嚴(yán)重不良事件發(fā)生，為利妥昔單抗治療難治性ITP 患者具有良好的有效性和安全性提供了證據(jù)，提示其可作為脾切除術(shù)之外的又一種行之有效的治療方案。

Tran 等[12]觀察分析固定劑量利妥昔單抗對108 例慢性/復(fù)發(fā)性/難治性ITP 患者的治療效果，方案為第1 天和第15 天予患者靜脈滴注1000 mg/次利妥昔單抗，并對其展開多次隨訪。結(jié)果顯示，8 周后總緩解率為44%，到第52 周仍有35%的患者維持有效，且臨床癥狀緩解，免疫抑制或激素劑量減少。該項研究是迄今樣本量最大的利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)性/難治性ITP 的前瞻性研究，其研究結(jié)果提示，利妥昔單抗治療ITP 安全有效，患者耐受性良好，可作為激素治療無效的復(fù)發(fā)性/難治性ITP 患者的治療選擇，而且不需要持續(xù)的維持治療。

Hammond 等[22]研究發(fā)現(xiàn)，對于激素耐藥性ITP 患者，脾切除無效并接受利妥昔單抗治療患者的2 年獲免復(fù)發(fā)指數(shù)（freedom from relapse，F(xiàn)FR）與利妥昔單抗治療無效并接受脾切除患者相似（73.4%∶59.9%；P=0.52），接受序貫脾切除-利妥昔單抗治療比單純接受利妥昔單抗治療具有更長的2 年FFR（73.4%∶29.0%；P ＜0.001），提示脾切除和利妥昔單抗的順序與療效相關(guān)，值得進一步研究。

滕志等[2]將56 例難治性ITP 患者進行分組干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用地塞米松+利妥昔單抗進行聯(lián)合治療的試驗組臨床治療有效率為89.29%，高于單獨使用地塞米松治療組的71.43%（P ＜0.05），試驗組的不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）；應(yīng)用利妥昔單抗還能降低患者血清白細胞介素-18（IL-18）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）以及CD+20水平，從而調(diào)節(jié)機體免疫功能；這提示利妥昔單抗在治療難治性ITP 中效果確切，且安全性較高。

Wang 等[23]對249 例難治性ITP 患者進行回顧性分析，評估利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺及聯(lián)合治療的效果，結(jié)果顯示治療后聯(lián)合治療組總有效率明顯高于利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺組（P ＜0.05），利妥昔單抗組總有效率明顯高于環(huán)磷酰胺組（P ＜0.05）；聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為14.29%，明顯低于環(huán)磷酰胺組的40.70%和利妥昔單抗組的29.11%，提示難治性ITP 患者的環(huán)磷酰胺治療中加用利妥昔單抗可明顯增強療效，且無進一步副作用。

4 利妥昔單抗治療ITP 的不良反應(yīng)

利妥昔單抗不良反應(yīng)少見，ITP 患者耐受性良好，但也有研究發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗雖然可提高緩解率，但可能會伴隨更高的毒性作用[24]。利妥昔單抗所引起的最常見不良反應(yīng)是輸液反應(yīng)，如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、頭暈、皮膚瘙癢、顏面潮紅或蒼白、惡心嘔吐、心動過速、呼吸急促和胸背部疼痛，嚴(yán)重者可出現(xiàn)低氧血癥、嚴(yán)重心血管事件、急性呼吸窘迫綜合征以及各種感染等，但比較罕見；長期使用的患者還可能出現(xiàn)罕見的不良反應(yīng)包括乙型肝炎病毒的再激活、血清病樣反應(yīng)、粒細胞減少癥、低丙種球蛋白血癥以及進行性多灶性白質(zhì)腦病等[25-29]。有回顧性研究表明，使用利妥昔單抗后有21.6%的ITP 患者患有輕度或中度不良事件，通常為輸液反應(yīng)，而3.7%的患者報告為嚴(yán)重事件，包括2.9%的患者死亡[30]。因此，臨床上使用利妥昔單抗時應(yīng)謹慎觀察并作進一步隨訪，以保證治療的安全性。

5 小結(jié)

由于ITP 病因、發(fā)病機制復(fù)雜未明，目前仍沒有基于臨床循證醫(yī)學(xué)的統(tǒng)一復(fù)發(fā)或難治性ITP 治療方案。利妥昔單抗治療ITP 效果確切且副反應(yīng)相對較小，已越來越多的應(yīng)用于治療ITP 尤其是難治性ITP患者。目前關(guān)于利妥昔單抗在難治性ITP 的應(yīng)用研究也存在一定的局限性，譬如利妥昔單抗的起效時間相對較長；有效患者中絕大多數(shù)會再次復(fù)發(fā)；不良反應(yīng)中乙肝病毒的再激活或其他病毒和/或細菌感染可導(dǎo)致重癥感染甚至感染中毒性休克；受隨訪時間限制，有關(guān)于利妥昔單抗長期療效的數(shù)據(jù)至今仍然較少；而且目前也缺少明確可以用來預(yù)測利妥昔單抗療效的實驗室指標(biāo)和臨床指標(biāo)。在臨床實踐中，受患者的免疫狀態(tài)、病情嚴(yán)重程度、并發(fā)疾病、對藥物的耐受性以及對治療反應(yīng)的影響，并非所有患者都能夠從利妥昔單抗治療中獲益，而且利妥昔單抗相對昂貴的治療費用，也在一定程度上影響了臨床醫(yī)生和患者在治療方案上的選擇。也有學(xué)者認為[31]，在難治性/復(fù)發(fā)性ITP治療方案中，聯(lián)合治療的療效較單一療法明顯，因此提出利妥昔單抗與其他藥物聯(lián)合治療的方案，但需要更多的臨床數(shù)據(jù)來支持該方案的有效性及安全性，而且聯(lián)合用藥勢必會增加患者的經(jīng)濟負擔(dān)。因此，對于難治性ITP 的治療，尤其是應(yīng)用利妥昔單抗治療難治性ITP 還有待更多的臨床探索和檢驗。