腎損傷分子-1 與腎臟疾病的研究進展

趙 寧 朱國貞

山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院腎內(nèi)科，山西太原 030001

近年來，終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）的患病率逐年增加，腎臟疾病損傷的早期診斷及盡早干預(yù)是避免進展為ESRD 的主要措施，以往的血肌酐（Scr）、尿素氮、尿蛋白等檢測指標(biāo)在早期反映腎臟損傷方面特異性和靈敏度差[1]，因此，找到一個可以在早期反映腎臟損傷的無創(chuàng)生物標(biāo)志物是十分有意義的。腎損傷分子-1（kideny injury molecule-1，KIM-1）可在早期反映腎臟損傷，本文就KIM-1 的生物學(xué)特征及與腎臟疾病的研究進展進行介紹。

1 KIM-1 的生物學(xué)特征

1.1 KIM-1 的結(jié)構(gòu)

KIM-1 是主要表達于腎近端小管上皮細(xì)胞的一種Ⅰ型跨膜糖蛋白，由膜結(jié)合片段和細(xì)胞內(nèi)片段構(gòu)成，具有免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域細(xì)胞外片段通過黏蛋白結(jié)構(gòu)域與膜結(jié)合片段相連接。因細(xì)胞內(nèi)片段是否含有酪氨酸磷酸化位點，KIM-1 又分為KIM-1a 和KIM-1b 兩種亞型，KIM-1a 亞型（缺乏酪氨酸磷酸化位點）主要表達在肝臟，KIM-1b 亞型（含有酪氨酸磷酸化位點）主要表達在腎臟[2]。

1.2 KIM-1 的表達

在正常的腎組織中KIM-1 呈低水平表達，尿KIM-1 水平隨年齡增加而升高，并且男性尿KIM-1 值高于女性[3]。當(dāng)發(fā)生腎損傷時，KIM-1 在腎小管上皮細(xì)胞中被誘導(dǎo)，在金屬蛋白酶的作用下，KIM-1 分子的膜結(jié)合片段從細(xì)胞表面脫落，迅速而穩(wěn)定地進入到尿液中[4]。KIM-1 脫落由細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）和p38 絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）介導(dǎo)，細(xì)胞內(nèi)片段的磷酸化位點可能起信號傳導(dǎo)作用[1]。人血清白蛋白、腫瘤壞死因子-α 和活性氧（ROS）被認(rèn)為是上調(diào)組織KIM-1 脫落的刺激物[4]。在腎小管發(fā)生損傷至恢復(fù)過程中，KIM-1 在腎小管近端小管細(xì)胞中可持續(xù)表達[5]。

1.3 KIM-1 的生理及病理作用

腎損傷后，近端小管上皮通過受損區(qū)域相鄰的幾個細(xì)胞的分化和增殖再生，KIM-1 表達的急劇上調(diào)可促進正常上皮細(xì)胞向分化細(xì)胞的轉(zhuǎn)變[1]。KIM-1 是一種磷脂酰絲氨酸受體，介導(dǎo)小管上皮細(xì)胞通過胞吞作用清除凋亡小體和細(xì)胞碎片從而減輕炎癥，促進組織修復(fù)[6-7]。這一過程可能受到異三聚體G12 蛋白α 亞基（Gα12）的調(diào)節(jié)，由于Gα12 的激活（例如ROS 的刺激）已被證明參與下游損傷途徑[8]，推測KIM-1 可能通過直接抑制腎小管Gα12 的表達或阻止ATP 與Gα12 的結(jié)合從而起到腎臟保護的作用[6,9]。但是研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠KIM-1 轉(zhuǎn)基因動物模型中，KIM-1 的持續(xù)過量表達可促進巨噬細(xì)胞的聚集和成纖維細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致腎臟炎癥反應(yīng)及腎小管間質(zhì)纖維化[10]。

2 KIM-1 和急性腎損傷

急性腎損傷（acute kideny injury，AKI）診斷主要通過評估Scr 及尿量，而尿KIM-1 的升高可發(fā)生在Scr 升高之前，可在損傷數(shù)小時內(nèi)發(fā)現(xiàn)AKI[11]。在膿毒癥所致的AKI 中，尿KIM-1 水平在入院后6 h 內(nèi)開始升高并可維持48 h，在死亡AKI 患者中尿KIM-1 的濃度顯著增加，尿KIM-1 持續(xù)升高可能與膿毒癥患者預(yù)后不良有關(guān)[12]。Petrovic 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，尿路感染繼發(fā)AKI 患兒尿KIM-1 排泄率較無AKI 者顯著增加，尿KIM-1 明顯升高的AKI 患兒需腎臟替代治療的可能性更大[14]。尿KIM-1 對梗阻性腎病導(dǎo)致的AKI 的檢測準(zhǔn)確性較高[曲線下面積（AUC）=0.90]，當(dāng)尿KIM-1 水平高于138.20 pg/mg 時，梗阻性腎病患者腎存活率較高[15]。在肺癌患者使用順鉑導(dǎo)致的AKI 中，KIM-1 和單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）的組合可以較準(zhǔn)確地檢測AKI（AUC=0.871），其檢測優(yōu)于單獨的兩種生物標(biāo)志物[16]。Li 等[17]發(fā)現(xiàn)造影劑引起的AKI 術(shù)后2～48 h 尿KIM-1水平與術(shù)前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05），而術(shù)后24 h 內(nèi)測定的Scr 值與術(shù)前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），可看出KIM-1 值預(yù)測造影劑導(dǎo)致的AKI比使用Scr 值早24 h。

3 KIM-1 和慢性腎臟病

目前全球慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）平均患病率為9.1%，只有不到10%的CKD 患者知曉自己患病[18]，早期診斷和干預(yù)是防止疾病進展的關(guān)鍵。有研究發(fā)現(xiàn)[19]，CKD 患者尿中KIM-1 水平升高，KIM-1 與CKD 分期相關(guān)，尿KIM-1 水平更高的患者更容易進展到晚期CKD。Rotbain 等[20]對200 例2 型糖尿病患者隨訪6.1 年，發(fā)現(xiàn)尿KIM-1 是腎小球濾過率（GFR）下降（＞30%）、心血管事件和全因死亡率的預(yù)測因子。在CKD 相關(guān)的隊列研究中發(fā)現(xiàn)[21]，尿KIM-1 水平在低eGFR 和高白蛋白尿患者中較高，而ACEI/ARB 類藥物使用者尿KIM-1 減少。

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是導(dǎo)致CKD 的重要原因。尿白蛋白是診斷DN 和預(yù)測CKD進展重要指標(biāo)，但是腎臟在出現(xiàn)病理改變時早期尿蛋白可不升高[22]，因此尿白蛋白不能反映早期DN 損傷。研究發(fā)現(xiàn)[23]，在正常或輕度蛋白尿的糖尿病患者中，尿KIM-1 和尿KIM-1/Scr 比值升高，并且均能有效識別早期DN。此外研究發(fā)現(xiàn)[24-25]，DN 患者中尿KIM-1水平與腎臟損害嚴(yán)重程度及進展呈正相關(guān)，尿KIM-1水平高的患者ESRD 發(fā)生率也較高，GFR 下降較快，提示KIM-1 是評估DN 進展的標(biāo)志物。KIM-1 可能在DN 腎臟損傷中起作用，在高糖環(huán)境中的近端小管上皮細(xì)胞，KIM-1 和微管相關(guān)蛋白1 輕鏈3α（一種自噬標(biāo)志物）的表達增加，自噬和凋亡同時在高糖條件下啟動，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，通過siRNA 沉默KIM-1 基因則可抑制微管相關(guān)蛋白1 輕鏈3α、自噬體表達的增加，從而減少細(xì)胞凋亡[26]。Zhao 等[27]用cDNA 微陣列比較了正常、肥胖和糖尿病大鼠腎臟基因表達譜，發(fā)現(xiàn)在測定的25 個炎癥和損傷相關(guān)轉(zhuǎn)錄體中，KIM-1 在肥胖和糖尿病大鼠的腎中表達上調(diào)最高。

4 KIM-1 和IgA 腎病

在發(fā)生IgA 腎病時，腎組織KIM-1 高水平表達，腎組織KIM-1 評分與尿KIM-1 水平呈正相關(guān)，IgA腎病患者尿KIM-1 水平與Scr 水平、24 h 蛋白尿定量、腎小管損傷間質(zhì)纖維化程度均呈正相關(guān)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)，不同Lee 分級IgA 腎病患者尿KIM-1 水平均顯著高于對照組[28]。提示尿KIM-1 是評價IgA 腎病嚴(yán)重程度的有效指標(biāo)。

5 KIM-1 和過敏性紫癜腎炎

Zhang 等[29]研究發(fā)現(xiàn)過敏性紫癜腎炎患者的腎組織、尿液和血漿KIM-1 水平較正常人升高，腎小管損傷較重者尿和腎組織KIM-1 水平顯著升高，并且與血尿素氮和蛋白尿呈正相關(guān)，而與目前及兩年后隨訪的eGFR 呈負(fù)相關(guān)，在預(yù)測腎損害進展方面尿KIM-1/Cr AUC 明顯大于蛋白尿。

6 KIM-1 和腎腫瘤

在腎癌細(xì)胞內(nèi)，通過基因分析發(fā)現(xiàn)KIM-1 的分子序列基本保持完整[30]，提示KIM-1 在腎癌細(xì)胞中具有一定功能作用。腎透明細(xì)胞癌和乳頭狀細(xì)胞癌細(xì)胞可同時表達KIM-1 和溶酶體標(biāo)志物CD68，KIM-1 可能使癌細(xì)胞獲得吞噬活性，從而清除腫瘤凋亡小體，防止抗原提呈細(xì)胞和T 淋巴細(xì)胞激活攻擊癌細(xì)胞[31]。研究發(fā)現(xiàn)[33-34]，KIM-1 通過STAT3 通路介導(dǎo)腎癌細(xì)胞的生長[32]，通過使用siRNA 和抗KIM-1/TIM-1 單克隆抗體靶向抑制KIM-1 的表達，抑制癌細(xì)胞在體外和體內(nèi)生長。Scelo 等[35]研究發(fā)現(xiàn)，至少在腎細(xì)胞癌確診的前5 年，患者血漿KIM-1 濃度就已升高，血KIM-1濃度高于200 pg/mL 時，腎細(xì)胞癌的風(fēng)險要比無法檢測到KIM-1 的人群高63 倍，并且KIM-1 的排泄量和腫瘤大小呈正相關(guān)。Kushlinskii 等[36]研究發(fā)現(xiàn)，腎腫瘤患者血漿KIM-1 水平均顯著高于健康對照組，惡性腫瘤患者的數(shù)值明顯高于良性患者，KIM-1 水平隨腫瘤分期顯著升高，在77 pg/mL 的臨界濃度下，Ⅰ期腎癌的檢出靈敏度和特異性最佳，分別為81%和83%，Ⅲ～Ⅳ級腫瘤患者KIM-1 水平是Ⅰ～Ⅱ級腫瘤患者的7 倍，因此KIM-1 在早期發(fā)現(xiàn)腎細(xì)胞癌方面具有一定的臨床參考價值。

7 總結(jié)

綜上所述，KIM-1 在多種原因?qū)е碌哪I臟疾病中表達增加，并且對腎臟疾病早期診斷和病情評估方面具有一定的臨床參考價值。