航天員中長期飛行骨骼健康管理研究現狀

譚榮 顧建文

中國人民解放軍戰略支援部隊特色醫學中心，北京 100101

隨著我國載人航天工程的開展和不斷探索，神舟飛船系統已經先后將11名航天員成功送入了太空。從神舟5號到神舟11號，航天員在軌時間越來越長，從最初的1天到神舟11號在軌33天，航天員在太空失重狀態下暴露的時間也越來越長。個別航天員由于多次飛行，累計在軌時間達到52天。加上中國大型空間站、登月工程以及火星登陸計劃加緊實施，會有更多的航天員在太空進行長時間執行飛行任務。長時間處于失重狀態的航天員骨骼結構和功能會不可避免出現變化并影響航天員健康，宇宙射線及其它未知的因素也可能影響骨的代謝，因此未來對航天員中長期太空飛行后骨骼健康狀況進行評估、監測，采取相應的措施來減少危害、降低返回地球后的骨折風險及找到更為科學和有效的骨骼健康管理方法就顯得尤為重要。本文將對國內外這一領域的研究現狀、骨骼健康評估方法、常用對抗骨丟失應對措施進行綜述，并嘗試提出對我國航天員中長期飛行骨骼健康管理的初步建議。

1 失重狀態下骨組織的變化

1.1 失重與骨量丟失

人體各系統都是在地心引力條件下發育進化形成的，是機體對重力適應的結果。地球引力對骨骼肌肉運動系統特別是骨骼代謝平衡起著至關重要的作用。從最早的美國阿波羅計劃開始，科學家們就收集到了失重導致航天員骨質疏松的明確證據。研究[1-2]表明失重狀態下，航天員體內的鈣和骨質一直在進行性丟失，骨細胞的代謝也會發生明顯異常。Vico等[3]對飛行6個月的航天員脛骨遠端進行定量CT分析，結果發現松質骨的丟失量達到24%。采用骨密度對人體不同部位的骨丟失進行研究[4]后發現，脊柱、骨盆和股骨的平均骨丟失速度是每個月1.06%～1.56%，而上肢骨密度的丟失卻不明顯。Tominari等[5]對小鼠進行模擬失重和超重環境后采用定量CT對其肱骨、股骨和脛骨骨密度進行測量后發現，骨密度受重力影響且失重狀態為負效應而超重力狀態為正效應。所有的這些研究數據表明：(1)應力刺激如重力是保持正常骨代謝的重要因素；(2)失重和骨質疏松之間有明確的因果關系;(3)失重狀態下骨丟失的速度快于絕經后婦女;(4)失重時間越長，骨量丟失越嚴重。

1.2 宇宙射線對骨骼健康的影響

除了失重，在執行航天空間站任務或深空任務時，不可避免地會接觸到宇宙的各種電離輻射，這些射線包括太陽粒子事件、宇宙本底射線以及地球輻射帶，主要包含電子、質子和重離子。有不少研究[6]表明高劑量的輻射也會對松質骨有負面影響。Shanmugarajan等[7]研究發現電離輻射和微重力都會影響破骨細胞活性，輻射劑量達到0.1 Gy就會影響破骨細胞活性，且和微重力具有疊加效應。當輻射劑量過大超過0.5 Gy時則骨細胞活性下降。Zhang[8]在一項最新的研究中采用模擬失重、照射射線和打亂晝夜節律來研究小鼠股骨的生物力學強度，結果發現三種情況同時存在時，骨生物力學強度下降最大，失重和射線均會影響骨生物力學強度，但僅僅打亂晝夜節律并不影響。

1.3 骨組織成骨細胞生物學變化

骨組織中含有骨細胞、成骨細胞(又稱骨母細胞)和破骨細胞。成骨細胞來源于間充質干細胞，具有分泌、礦化骨基質以及調節破骨細胞等多種功能。骨形成過程中，機械應力(重力和運動)通過影響膠原蛋白的排列增加骨強度，同時上調成骨細胞中的骨鈣素、Runx2、0sterix、ALP、BMP2及I型膠原等成骨因子的基因表達和蛋白表達，提高成骨細胞活性，促進增殖及分化[9]。Meyers等[10]報道，微重力環境能夠抑制人間充質干細胞向成骨細胞分化并向脂肪分化，7天的失重環境能夠顯著降低人間充質干細胞中RhoA的活性及cofilin絲切蛋白的磷酸化，增加310%的脂質堆積。在失重或模擬失重狀態下，骨改建的主要變化就是骨形成和骨吸收之間的失平衡，即骨吸收大于骨形成。微重力抑制骨形成的一個重要的機制是作用于Wnt/β連環蛋白信號通路，還可以增加骨硬化蛋白和Dkk-1的表達[11]。

2 骨骼健康程度評估方法

2.1 骨密度

骨密度檢測是普遍應用的骨骼健康程度的評估指標，常用的是雙能X線吸收測定法(DXA)，可測量全身任何部位的骨量，精確度高，對人體危害較小，檢測1個部位的放射劑量僅相等于一張胸片的1/30。自1998年起，美國宇航局NASA就采用這一方法對航天員骨骼健康程度進行評估。如果腰椎或髖部T值≤-1.0，則可能取消飛行資格；對已經入選的，還可以參考是否可以參加長期飛行任務。對已經飛行過的航天員骨密度研究[4]表明失重狀態下每個月平均骨丟失率甚至高于地球上老年人每年的平均丟失速度(0.5%～1.0%)。這樣的結果表明長時間飛行積累可能會對航天員骨骼健康帶來潛在威脅。

由于放射劑量小，在早期航天員骨骼健康狀況監測以及研究骨丟失的應對措施中，骨密度作為重要的評價指標發揮了重要的作用[12]。但是最初骨密度的測量和治療效果監測只是針對在地球上生活的人類，而太空飛行是個全新的環境，對骨代謝的影響特殊。骨密度只是進行較粗的骨量測定，不能完全反映骨的健康狀況和預測航天員返回地球后的骨折風險。比如股骨頭區域骨密度不能區別皮質骨和松質骨的結構變化差異，這種變化會發生在太空飛行中、運動鍛煉時以及返回地球后。骨骼健康的一些重要指標如松質骨骨小梁結構、骨幾何形態、截面尺寸以及皮質骨厚度等僅通過骨密度測定很難提供具體信息[13-14]。因此，引入更精確的骨骼健康評估方法很有必要。

2.2 定量CT

定量CT的優點是能夠精確測定特定部位的骨質變化，分別評估皮質骨和松質骨的骨礦物質密度[15-16]。現有的數據[17]表明，航天員在太空飛行中骨丟失和結構變化是一種特殊類型，不同部位骨丟失程度、不同骨組份的丟失速度不同，骨密度測定不能充分評估這種變化，而且，骨密度值還會受到身體肌肉和脂肪含量的影響[18]。定量CT則能更精細地評估航天員太空飛行后、運動鍛煉后以及返回地球后骨結構的變化，從而更好地監測和管理航天員骨骼健康。因其放射劑量較大，目前尚未廣泛開展。

2.3 有限元模型分析

骨密度和定量CT可以了解在太空飛行后骨質和結構的變化，但不能完全了解這些變化對骨生物力學強度的影響[12]。基于定量CT檢查的有限元分析可以作為現有檢測手段的有益補充。在國際空間站工作過的航天員，髖部骨結構有限元建模分析顯示骨的生物力學強度明顯下降。對老年人群的髖關節有限元模型分析顯示骨強度與骨折風險相關，聯合骨密度測量更為明顯[19]。通過有限元模型可以對導致髖部骨折的應力進行定量分析，是目前為止評估骨強度的最佳復合參數，主要是其集成了三維骨結構中的骨強度特性的重要參數，包括幾何形狀和骨質特性(骨密度、彈性模量和屈服強度)[20]。最新的研究[21-22]表明，髖部應力有限元分析聯合骨密度檢測更能有效地評估活動量較大的青年航天員骨骼健康狀況。

2.4 骨代謝生物生化指標

測定血或尿樣中基本代謝礦物質鈣、磷、鎂、骨形成和骨吸收指標以及激素水平，如甲狀旁腺素、降鈣素，可以了解航天員骨代謝的變化。對國際空間站美國宇航員的尿和血樣進行測量后發現，骨吸收代謝物氨基末端肽(N-telopeptide, NTX)在中長期飛行前2周就明顯上升，且一直保持上升狀態，直到返回地球后才逐漸恢復到正常水平。而代表骨形成的骨堿性磷酸酶(bone specific alkaline phosphatase, BAP)在飛行后降低或保持不變[23]，說明失重狀態下骨吸收和骨形成處于不對稱狀態。最新的研究[24]發現在模擬失重的條件下，成骨細胞中的miR-181c-5p細胞周期蛋白通過增加細胞停止在G2期使骨形成受阻。總之，骨吸收增加，骨形成沒有增加，這可能是骨丟失的重要原因。

3 骨丟失的對抗措施

3.1 運動鍛煉

最早用來對抗失重后骨質疏松的是運動鍛煉。主要包括跑步機、自行車功量計和抗阻力訓練裝置等[25]。模擬失重的研究[26]表明，運動鍛煉可以提高全身骨密度和增加有氧運動能力，但對抗腰椎骨質疏松的作用并不明顯。NASA自2000～2009年采用臨時性阻力訓練裝置對太空站宇航員進行運動鍛煉，發現并不能明顯減少骨密度丟失。2009年后均采用增強型阻力訓練裝置，其最大阻力達到600磅，是臨時性阻力訓練裝置的2倍。對比發現平均每月骨丟失量從2009年前的1.0%降低到后來的0.3%～0.5%，但尚不能完全抵抗骨質疏松進展[27]。有人認為，運動鍛煉不能完全抵抗骨質疏松的原因在于：⑴太空中機械對人體施加的應力達不到與地球重力近似或更高；⑵運動的持續時間不足以維持骨代謝需要；⑶每天運動1次已經是目前為止替代地球上24 h重力作用的理想方式。雖然運動鍛煉對抗失重性骨質疏松的作用還不完全清楚，但明確的是單純的運動鍛煉不能有效阻止骨丟失，有必要聯合其它方法綜合對抗骨質丟失[28-29]。

3.2 藥物治療

由于太空中沒有足夠的光照，補充鈣劑和維生素D可以減輕太空飛行中血清水平的下降，但不夠對抗后續發生的骨質疏松。活性維生素D、維生素K以及鋅等微量元素都可以改善骨生物代謝，是長期太空飛行可能需要補充的重要營養物質[30-31]。

雙膦酸鹽的各種配方，無論是口服或是靜脈注射劑型，均可以有效減少椎體、非椎體骨和髖部骨折發生率[32]。但使用時可能有急性副反應，包括發熱、肌痛、關節痛和急性腎衰等，長期服用還會導致胃腸道耐受和食道潰瘍。實驗研究[33]也表明，不同的雙膦酸鹽類藥物在骨組織生理代謝不一樣，所產生的療效也不同。雷奈酸鍶對骨代謝具有雙向調節作用，即同時抑制骨吸收和促進骨形成。口服雷奈酸鍶與膠原肽對尾吊大鼠骨有保護作用，抑制失重誘導的血清ALP和OC含量的降低，改善骨微結構；顯著抑制大鼠股骨骨密度(bone mineral density, BMD)的降低。為失重環境下骨丟失的防治提供了實驗依據[34]。

激素治療可以降低絕經后骨質疏松婦女的骨折風險。但雌激素替代治療有導致心臟事件、血栓以及乳腺癌的風險。選擇性雌激素受體調節劑如巴多昔芬的早期研究[35]顯示耐受性良好并且對血脂無明顯影響。

中醫藥防治失重后骨質疏松是我國研究的一個特色。中醫認為“腎主骨生髓”，主張從腎論治。在地面實驗[36]中，研究人員發現采用補腎中藥如五加骨補方可以有效促進成骨細胞增殖，從而對抗模擬失重所造成的骨量丟失。

3.3 物理治療

機械振動的方法也是一種防治骨質疏松的措施。在模擬微重力環境下，90 Hz 和5～90 Hz變頻振動促進模擬微重力環境成骨細胞的增殖功能；45 Hz和5～90 Hz變頻振動刺激對模擬微重力環境成骨細胞的分化功能具有一定的保護作用。說明在模擬微重力環境下機械振動對成骨細胞的增殖和分化功能具有保護作用，為機械振動刺激防治微重力環境下骨丟失提供了理論和實驗依據[37]。

另外，不同類型的低頻電磁場具有對抗失重后骨質疏松的作用，而且安全可靠。目前電磁場已經被開發出多種類型，包括低頻脈沖電磁場和正弦交變電磁場，由于療效顯著被廣泛用于研究。其中50 Hz 0.6 mT的PEMFs和50 Hz 1.8 mT的SEMFs治療可以有效提高尾吊大鼠的BMD和生物力學值,促進大鼠血液中骨形成標志物的濃度，是良好的電磁場治療方法。其中PEMFs治療更顯著,可防止約50%的BMD和最大載荷值的降低，通過促進骨形成更好地提高尾吊大鼠骨量[38]。

4 駐軌飛行骨骼健康監測

中長期駐軌飛行對航天員骨骼系統的影響明顯，發生機制復雜，恢復慢，是否有永久性影響還不清楚。因此，有必要一開始就對航天員進行系統的骨骼健康的評估、篩選、監測以及通過研究提供安全有效的防護策略。即使在執行任務期間，也可以通過特定的設備如B超對骨骼和肌肉的健康狀況進行實時的監測[39]

4.1 飛行前評估和預警

在執行中長期飛行任務或多次飛行任務前，除了人體各項健康指標合格，骨骼健康狀況是需要考慮的重要指標。目前評估主要采用雙能X線吸收法測定區域骨密度，該方法應用最早且最多，是了解骨骼健康狀況的重要基本數據。因此航天員在飛行前應常規進行骨密度檢查。定量CT可以更好地了解骨的結構特性，美國NASA正在考慮采用定量CT作為骨骼健康篩選的標準。未來，基于定量CT的有限元分析股骨強度與骨折風險預測也可能得到應用[21]。

4.2 飛行中評估與干預

目前所有的對抗失重后骨丟失的干預措施如營養補充、藥物預防、運動鍛煉、機械刺激等雖然對緩解骨丟失起到一定的療效，但尚不能完全防止骨丟失。考慮到藥物的各種副作用，運動鍛煉和營養補充還是重點研究方向。

有研究[33]表明阿侖膦酸鈉可能有對抗宇航員長期飛行骨質疏松的作用，由于它是和增強型阻力訓練裝置同時使用的，究竟發揮了何種作用尚不完全清楚，有必要進一步研究。如果確實需要在長期飛行中使用藥物干預，那么唑來膦酸可能是一個選擇：⑴只需要飛行前單次靜脈注射，比每周口服更加方便，沒有胃腸道反應，不需要考慮失重狀態下食道粘連和藥物溶解問題；⑵即使使用時產生了副作用，也可以將癥狀控制后再讓航天員飛行。

很多藥物干預研究，除了在模擬失重環境下的實驗室和動物試驗，還需要進行嚴格的模擬失重下人體試驗，以保證航天員安全。目前尚不推薦藥物應用于飛行中骨質疏松的對抗治療。

4.3 飛行后監測、評估與康復

航天員執行中長期任務返回地球后應立即進行骨密度檢測，并定期進行檢測，從而獲得足夠數據了解失重后骨密度變化以及后續的骨質老化，明確骨丟失程度以幫助決定是否可以再次進行飛行。由于多數航天員處于可能發生骨質增生的年齡，腰椎骨質增生會影響測定準確性，骨密度測定應在髖部進行，必要時可采用定量CT進行輔助。如果返回后骨密度測量T≤-2.0，或者兩年后髖部定量CT值仍未恢復到飛行前的水平，則需要相關專家進行評估，必要時進行藥物治療。

5 小結

隨著我國載人航天任務的進行以及未來深空探測計劃的實施，航天員駐軌時間將不斷延長，中長時間失重狀態下對骨骼健康的影響必將越來越明顯，多次飛行還會有累積效應，對航天員返回地球后的骨骼健康和再次執行任務造成不同程度的影響。對中、長期駐軌航天員實施從飛行前、中、后的全程骨骼健康管理和研究，提出安全有效的骨丟失預防措施，是一項重要、緊迫而又需要長期堅持的工作。