低分子肝素對重癥監護病房膿毒癥患者凝血功能的影響

張弛

膿毒癥在我國臨床并不少見,為感染引起的全身炎癥反應綜合征,屬于危重癥,發病后延誤治療或治療不當均可能導致患者死亡,預后狀況較差。流行病學調查結果顯示,近年來全球范圍內的膿毒癥發病率有明顯升高,每年有超過1800 萬的嚴重膿毒癥病例［1］。我國人群的膿毒癥發病率雖然不及歐美一些發達國家高,但發病形勢也較嚴峻,如何有效改善膿毒癥患者預后,長期以來一直為我國醫療領域的重點研究課題。臨床實踐證實,膿毒癥的治療中除抗炎外,保護凝血功能也是關鍵環節［2］。低分子肝素為現階段臨床上廣泛應用的一種抗凝劑,為明確其對重癥監護病房膿血癥患者凝血功能的影響,本研究進行探討和分析,現將具體研究情況進行如下闡述。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年6 月～2018 年12 月本院重癥監護病房收治的62 例膿毒癥患者,根據入院順序分為常規組和低分子肝素組,每組31 例。納入標準：①年齡18～75 歲；②膿毒癥診斷結果符合歐洲重癥醫學會和美國重癥醫學會在第45 屆危重病醫學年會上聯合提出的膿毒癥診斷標準。排除標準：①既往有血液系統疾病史；②既往有嚴重肝腎疾病史。本研究在通過本院倫理委員會審核后實施,研究對象家屬均知情、同意,簽署臨床研究知情同意書。常規組中,男16 例,女15 例；年齡25～70 歲,平均年齡(45.2±6.74)歲。低分子肝素組中,男18 例,女13 例；年齡26～68 歲,平均年齡(44.8±5.0)歲。兩組患者一般資料比較,差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 常規組 進入重癥監護病房后均給予抗炎、維持機體水、電解質、酸堿平衡、營養支持、輔助呼吸、血液凈化等常規綜合治療。

1.2.2 低分子肝素組 在常規綜合治療的基礎上予以低分子肝素(天津紅日藥業股份有限公司,國藥準字H20020470,規格：0.6 ml∶6000 IU)抗凝治療,皮下注射,0.2 ml/次,1 次/d,連續注射1 周,注射后嚴密監測患者狀態,若發現有出血癥狀立即停止使用。

1.3 觀察指標 比較兩組治療前、治療后48 h 的凝血功能指標(PLT、FIB、PT、APTT、TT)水平、入院2 周內的病死率、重癥監護病房治療時間、總住院時間?？傋≡簳r間=普通病房住院時間+重癥監護病房治療時間。

1.4 統計學方法 采用SPSS19.0 統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差(±s)表示,采用t檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前、治療后48 h 的凝血功能指標比較 治療前,低分子肝素組患者的PLT 為(107.2±13.6)×109/L,FIB 為(2.5±0.4)g/L,PT 為(28.6±5.3)s,APTT 為(40.9±6.0)s,TT 為(31.5±4.7)s。常規組患者的PLT 為(108.5±12.9)×109/L,FIB 為(2.6±0.4)g/L,PT 為(28.8±4.8)s,APTT 為(41.1±5.8)s,TT 為(31.8±4.0)s。治療后48 h,低分子肝素組患者的PLT 為(77.5±4.1)×109/L,FIB 為(3.3±0.5)g/L,PT 為(20.9±3.8)s,APTT 為(36.2±3.3)s,TT 為(23.8±2.5)s。常規組患者的PLT 為(79.8±3.9)×109/L,FIB 為(2.8±0.6)g/L,PT為(23.1±3.5)s,APTT 為(38.0±3.4)s,TT 為(25.5±2.9)s。治療前,兩組PLT、FIB、PT、APTT、TT 水平比較,差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后48 h,低分子肝素組PLT、FIB、PT、APTT、TT 水平均優于常規組,差異具有統計學意義(t=2.263、3.564、2.731、2.115、2.472,P＜0.05)。

2.2 兩組患者入院2 周內的病死率比較 低分子肝素組患者入院2 周內死亡4 例(12.9%)。常規組患者入院2 周內死亡5 例(16.1%)。兩組患者入院2 周內的病死率比較,差異無統計學意義(χ2=0.130,P=0.718＞0.05)。

2.3 兩組患者重癥監護病房治療時間、總住院時間比較 低分子肝素組患者的重癥監護病房治療時間為(8.3±1.1)d,總住院時間為(23.2±4.6)d,均短于常規組的(9.8±1.3)、(27.9±4.5)d,差異均具有統計學意義(t=4.904、4.067,P＜0.05)。

3 討論

醫療技術和科學技術的不斷進步,使得我國醫療領域對膿毒癥病理機制的認識不斷深入,目前已經明確的膿毒癥發病誘因包括細菌內毒素、免疫功能異常、炎癥介質、腸道細菌/內毒素移位、凝血功能紊亂等［3］。結合本院本次研究的目的,本文僅對凝血功能紊亂與膿毒癥的關系進行總結。國內外開展的大量實踐研究均證實,凝血功能紊亂在膿毒癥發病和病情進展中發揮著重要作用,具體機制為凝血功能異常的發生會促進體內的內毒素和腫瘤壞死因子(TNF)誘發內皮細胞和巨噬細胞釋放組織因子,激活外源性凝血途徑,而被內毒素和腫瘤壞死因子激活的凝血因子又會進一步激活患者機體的內源性凝血途徑,最終形成惡性循環,導致凝血功能異常不斷加重,與炎性反應相互促進,共同誘發疾病和促進疾病發展［4,5］。因此,在膿毒癥的臨床治療中,加強患者凝血功能保護具有必要性。此外,血液凈化為臨床治療膿毒癥較常用的一種方法,有部分研究發現,該種治療方法雖然能夠有效去除膿毒癥患者體內的內毒素和炎癥介質,但患者在治療過程中發生凝血功能異常的風險較大［6,7］。因此,有部分研究學者建議對接受血液凈化治療的膿毒癥患者實施抗凝治療。

現階段,膿毒癥的凝血功能保護治療已受到廣泛關注,但關于該選擇哪種抗凝藥物尚存在爭議。肝素為我國臨床應用十分廣泛的一類抗凝藥物,低分子肝素是由普通肝素解聚制備而成的一類分子量低于普通肝素的肝素,臨床上主要用于預防手術患者術后血栓栓塞［8］。近年來,不斷有研究發現,相較于普通肝素,低分子肝素使用后吸收更好、安全性更高,可用于多種疾病患者的抗凝治療［9］。為明確低分子肝素對重癥監護病房膿毒癥患者凝血功能的影響,本研究結果顯示,治療48 h 后,低分子肝素組PLT、FIB、PT、APTT、TT 水平均優于常規組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。低分子肝素的應用能夠有效降低膿毒癥患者PLT,縮短患者PT、APTT、TT,提高患者FIB 表達水平。兩組患者入院2 周內的病死率比較,差異無統計學意義(P＞0.05),表明低分子肝素的應用對膿毒癥患者整體預后狀況無明顯影響。低分子肝素組患者的重癥監護病房治療時間、總住院時間均短于常規組,差異均具有統計學意義(P＜0.05),表明低分子肝素的應用能夠加速膿毒癥患者疾病康復。分析低分子肝素能夠發揮上述作用的機制為：①低分子肝素對凝血酶具有抑制作用已得到大量實踐研究的證實,因此,能夠通過該途徑發揮良好的抗凝作用。②低分子肝素對凝血活性因子Ⅹa 也具有較強的抑制作用,該因子依賴于肝素的戊糖結構與抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)發生結合,發生結合后,凝血活性因子Ⅹa 和抗凝血酶Ⅲ的能力均會明顯增強,該作用機制發揮的抗凝作用也較明顯。此外,在藥代動力學方面,低分子肝素的生物利用度＞90%,作用時間明顯長于普通肝素,皮下注射使用生物利用度甚至可達100%,抗凝效果較好［10］。因此,本研究中低分子肝素組患者治療后48 h 的凝血功能明顯優于常規組患者。但由于低分子肝素的生物利用度約為普通肝素的3 倍,故建議在使用期間加強對相關風險事件的監測。本研究中通過加強監測,無患者發生低分子肝素相關不良反應。

綜上所述,低分子肝素在重癥監護病房膿毒癥患者臨床治療中的應用,對患者凝血功能具有明顯的改善作用,對患者整體預后狀況無明顯的改善作用,但能夠有效縮短患者重癥監護病房治療時間和總住院時間,有利于減輕患者經濟負擔,加速醫院重癥監護病房和普通病房周轉,具有推廣應用可行性。