我院腫瘤患者艾迪注射液臨床使用合理性的橫斷面評價研究

楊榮榮，毛欣彤，胡麗麗,2＊，翁懷林，王慶娥

（1.徐州醫科大學附屬醫院 藥學部，江蘇 徐州 221000；2.徐州醫科大學臨床學院，江蘇 徐州 221000；3.徐州醫科大學藥學院，江蘇 徐州 221000）

0 引言

隨著中藥注射劑的廣泛應用，其不良反應事件報道呈增多趨勢，2018年國家不良反應監測中心數據顯示：中藥占藥品不良反應/事件報告的14.6%；中藥占嚴重不良反應/事件報告的8.7%。艾迪注射液是一種中藥復方制劑，以斑蝥為君藥，以刺五加、黃芪、人參為佐藥。主要成分為刺五加多糖、去甲斑蝥素人參皂苷、黃芪皂苷等[1]。具有消淤散結、清熱解毒之功效，常作為輔助用藥用于原發性肝癌、肺癌、直腸癌、惡性淋巴瘤、婦科惡性腫瘤等。艾迪注射液的成分復雜，臨床中不規范用藥容易發生嚴重不良反應，甚至致死[2-3]。大多數醫院都是西醫使用艾迪注射液，對中醫理論知識了解較少，亂用現象較常見，不僅影響臨床療效，還可能增加不良反應事件的風險[4]。國內有研究報道，艾迪注射液臨床適應證存在超出說明書情況，臨床用法與說明書規定不符情況[5-6]。本研究通過調查我院2018和2017兩年同一時段住院藥房、靜脈配置中心（PIVAS）配發腫瘤內科艾迪注射劑醫囑，分析不合理使用艾迪注射液情況，提出干預措施，為促進艾迪注射液規范用藥提供參考，為信息化限制醫囑提供經驗。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過電子病歷管理系統和PIVAS審方系統抽閱醫囑，臨床藥師持續監護、評估用藥后即時不良反應（Adverse Drug Reaction,ADR）。

入選標準：①患者惡性腫瘤診斷明確；②首次使用艾迪注射液；③腫瘤內科2017年1月至2017年4月（住院藥房組）；④腫瘤內科2018年1月至2018年4月（靜脈配置組）。

排除標準：①非首次使用過艾迪注射液；②未明確惡性腫瘤診斷；③有精神系統疾病，認知功能障礙患者不能配合監護；④其他原因不能入組的情況。

1.2 資料基本信息

227例住院藥房醫囑，181例靜配中心醫囑，年齡19～84歲，男女比例住院藥房組為0.54:1，靜配組為0.83:1。兩組年齡、性別、身高、體重差異無統計學意義（P＞0.05），如表1。

表1 408例使用艾迪注射液患者的年齡和性別等分布情況

1.3 評價依據

本研究參考艾迪注射液說明書（貴州益佰制藥），查閱Pubmed、萬方和維普等數據庫的相關文獻報道，從藥物適應證，用法、用量，溶媒選擇，療程等開展點評，評價艾迪注射液臨床使用合理性，監護艾迪注射液臨床不良反應，評估PIVAS信息系統對規范使用的有效性和局限性。

1.4 統計學方法

通過SPSS 19.0等軟件對數據進行統計分析，計量資料用（）表示，計數資料用（%）計算。通過對住院藥房組和PIVAS組數據的對比，分析靜脈配置中心對合理用藥的促進作用。采用卡方、t檢驗對艾迪注射液合理情況進行對比分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 艾迪適應證

2018年PIVAS組艾迪注射液總使用量有所下降，如圖1。我院臨床普遍存在用于小瘤種的現象：胸腺瘤、黑色素瘤、前列腺癌、畸胎瘤、下咽神經內分泌腫瘤、鼻咽癌等，較難干預。

圖1 2017年和2018年1-4月份使用艾迪注射劑瘤種的對比

2.2 溶媒使用情況

408次醫囑溶媒方面，靜配組和住院藥房組使用最多的均為250 mL 5%葡萄糖注射液，分別占86.19%和73.13%。住院藥房組使用溶媒種類較復雜，占比多，比如：鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液＞0.9%氯化鈉注射液＞250 mL木糖醇注射液等，同時存在果糖注射液、轉化糖注射液和混加濃電解質等。而PIVAS使用溶媒種類僅為3種，依次為：5% 葡萄糖注射液＞木糖醇注射液＞0.9%氯化鈉注射液；靜脈配置中心醫囑干預后溶媒亂用的情況明顯減少（P＜0.05），更加符合說明書要求，如表2。

表2 408次醫囑中艾迪注射液溶媒使用情況（n,%）

按說明書要求，艾迪注射液溶劑使用量在50～100 mL，溶媒劑量為500 mL。227例住院藥房組僅1例為80 mL加入500 mL溶劑符合說明書規定，但溶媒選擇不符合說明書，使用頻次最多的為40 mL（占93.83%）；靜脈配置中心溶劑用量僅兩種，也以40 mL為主（占97.24%），劑量不足現象普遍存在。但PIVAS醫囑干預后，藥液濃度更符合說明書，如表3。

表3 408次醫囑中艾迪注射液使用情況（n,%）

2.3 藥物混加情況

227例住院藥房醫囑，存在同瓶混加其他藥物的情況70例（占30.84%），其中混加最多藥物為氫化潑尼松（占28.20%），其余存在少數混加維生素C，此外有1例患者混加4 mg唑來膦酸注射液，如表4。靜脈配置中心181例醫囑，均未出現同瓶混注現象，可知經靜脈配置中心醫囑審核和干預后，杜絕了不合理的混加藥物現象。

表4 住院藥房存在70例艾迪注射液藥物混加其他藥物情況（n,%）

2.4 用藥療程

408次獨立醫囑，以10 d為梯度分段，可見本院療程主要分布于10 d以下（住院藥房占92.07%，靜配中心占85.09%）。靜脈配置中心使用天數出現最多次為2 d（占16.9%），平均使用天數為（6.28±3.45）d，最少使用天數為1 d，最長使用天數為36 d；住院藥房使用天數出現最多次為6 d，占13.28%，平均使用天數為（7.15±5.27）d，使用最少天數為1 d，使用最多天數為70 d。對照說明書，住院藥房組和PIVAS組均存在療程不規范，如表5，藥學監護知療程短和住院時間相關。

表5 兩組艾迪注射液使用療程情況（n,%）

2.5 ADR發生情況

住院藥房組出現不良反應11次，總發生率為4.84%，主要表現為全身皮疹，面色發紅（2.20%），其次為胃腸道反應，如惡心、納差等（1.76%）。PIVAS組181例患者中，出現不良反應4次，總發生率為2.21%。近期ADR，靜脈配置中心進行醫囑干預后不良反應發生率明顯降低，兩組差異有統計學意義（P＜0.05），如表6。

表6 兩組艾迪注射劑不良反應發生情況（n,%）

3 討論

我院艾迪注射液的使用患者中，以婦科惡性腫瘤（尤以乳腺癌）最高，其余依次為肺癌、胃癌、食管癌等，也有少數用于睪丸癌、肉瘤、畸胎瘤、縱膈腫瘤、黑色素瘤等情況。本調查發現對于說明書未指定瘤種，如：胃癌和食管癌使用者較多。根據肖大樹等人所做的艾迪注射液聯合化療用于治療胃癌的研究中發現，聯用艾迪注射液化療比單純化療的胃癌患者生活質量得到了改善、化療的毒副反應減輕[7]；嚴虹霞等人研究的單一化療和使用艾迪注射液聯合化療用于晚期食管癌，發現聯用艾迪注射液化療可以改善患者NKT細胞活性，減少患者白細胞下降，改善患者細胞免疫功能[8]。雖然說明書中雖未提及胃癌、食管癌的適應證，但有相關方面報道佐證。艾迪注射劑說明書提及可用于原發性肝癌、肺癌、直腸癌、惡性淋巴瘤、婦科惡性腫瘤等，涉及瘤種寬泛，瘤種限制不足，易造成濫用，存在缺乏循證證據應用的情況。

住院藥房發藥醫囑中，不符合說明書溶媒主要為：鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液，其他如：木糖醇、果糖注射液等。鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液是富含Na＋、K＋、Mg2+、Ca2＋的復方制劑，用以補充患者電解質，臨床上使用時常存在配伍禁忌[9-10]，未見作為艾迪注射液溶媒使用相關報道，由于艾迪注射液作為中藥復方制劑，成分復雜，以鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液作為溶媒時，有可能與其中金屬離子發生發應，存在配伍禁忌風險。而且說明書未規定可以使用木糖醇、鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液作為溶媒，查閱文獻也未見相關安全性研究的報道。尋志坤等[11]對門診所用中藥注射液的研究指出，溶媒選擇不恰當會導致不溶性微粒增加，進而引起各種肺栓塞等不良反應，影響患者治療。靜脈配置中心干預后，艾迪注射液的溶媒種類的選擇更符合說明書要求，更加規范。

住院藥房組和PIVAS組溶媒劑量為250 mL，艾迪注射劑用量上不足量情況（＜50 mL）兩組占比大，從體積比來看，艾迪注射液與其溶媒的體積比應該在0.111～0.25，濃度未超標但不足量；當＞50 mL時濃度超標。盛國明[12]對中藥注射劑的安全性分析研究指出，溶媒量不足有可能會導致藥物濃度過高，中藥注射劑成分復雜，大分子物質含量較多，可能導致不溶性微粒增多，輸入患者體內可能導致不溶性微粒堵塞局部血管，引起局部的血流循環障礙、輸液反應、靜脈炎等不良反應增加。艾迪注射液說明書要求400～450 mL，我院使用時，若要達到規定溶劑量，則需手工調配，此過程會使不溶性微粒增加，從而增加不良反應的發生率，故艾迪注射液說明書的制定存在不合理性，建議提供成品輸注劑型。同時，艾迪注射液使用療程大多均在10 d以下，有的甚至只有1～2 d，不足量，療程短，不能保障療效，此種臨床應用無意義。

另外，住院藥房組還發現存在較多同瓶混加其他藥物的情況（占29.57%），主要混加藥物為氫化潑尼松20～30 mg，混加維生素C、唑來膦酸等為不合理用藥。根據說明書，若用藥出現不良反應再次使用時，可同時加入地塞米松注射液5～10 mg，但未指出可以混加氫化潑尼松尤，首次使用更加不適宜激素預防。有研究發現，混合配置藥物可導致不溶性微粒增多，進入人體可能引起靜脈炎等不良反應[13-14]。艾迪注射液一般不良反應較輕且少見，然其君藥斑蝥中含斑蝥素，是其中發揮抗癌作用的主要物質，有強烈的毒性，時有斑蝥使用不當中毒致死的案例發生[15]。通過PIVAS的干預，不合理混加藥物消失，臨床近期觀察ADR降低，提高了患者用藥安全性。

總之，艾迪注射液作為目前臨床上使用最廣泛的腫瘤輔助藥物之一，我院使用給藥途徑、頻次和濃度基本符合要求。溶媒選擇種類雜亂、混溶藥品等不合理用藥情況，通過PIVAS信息系統審核干預后予以杜絕。但是，用藥療程仍不能通過信息系統規范，表明信息系統促進合理化用藥仍有其局限性。另因客觀原因，其溶媒量、溶劑量不足的解決方案需要進一步探索。臨床應用時，既然不能保障艾迪注射液足量、足療程使用，那么其臨床應用價值值得進一步探討，作為重點監控藥品，有必要限制其使用。