阿司匹林聯合地屈孕酮治療復發性流產的療效分析

陳霖，孫靜，孫萍

（江蘇省泰州市中醫院，江蘇 泰州 225300）

0 引言

復發性流產（Recurrent Spontaneous Abortion,RSA）是指與同一性伴侶連續發生3次以及3次以上的自然流產。復發性流產大多數為早期流產，少數為晚期流產[1]。復發性流產的病因包括如下：染色體異常、內分泌異常、生殖道解剖學異常、感染、免疫學異常等[2]。近年來諸多的證據表明，血液的高凝狀態及子宮局部微循環已成為研究RSA的熱點。本研究的目的旨在探討研究阿司匹林聯合地屈孕酮治療復發性流產的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 資料

選擇2015年5月到2018年1月我院診治的78例復發性流產患者作為研究對象，隨機將這78例患者分為觀察組和對照組，兩組各39例，兩組患者都對本次實驗知曉，并簽署了知情同意書。其中觀察組年齡23～40歲，平均（29.21±3.12）歲，自然流產次數3～5次，平均（4.25±0.41）次；對照組年齡23～40歲，平均（29.33±3.39）歲，自然流產次數3～5次，平均（4.24±0.47）次。所有入選的患者中均已排除生殖道解剖學異常、藥物過敏、夫婦染色體異常、血常規及肝功能異常。兩組患者的一般資料如年齡、流產次數等均無明顯差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均在檢測到血β-hcg升高進入妊娠狀態后即開始進行藥物干預治療，直至孕12周或流產后停藥。觀察組給予口服阿司匹林腸溶片（生產企業：德國拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字J20130078），1次/d，100 mg/次；地屈孕酮片（生產企業：荷蘭Abbott Biologicals B.V；批準文號：H20 130110；規格：10 mg/片），2次/d，10 mg/次。對照組給予單藥地屈孕酮片：2次/d，10 mg/次。所有患者常規服用葉酸片及維生素E。

1.3 評價方法

妊娠結局觀察：對患者進行隨訪調查，了解患者在進行治療后的妊娠情況，患者的妊娠結局主要有足月妊娠、早產、流產。了解新生兒有無畸形。

不良反應觀察：觀察患者用藥后的胃腸道反應、肝功能、凝血情況等。凝血情況：（1）有無皮膚、黏膜瘀斑；（2）有無血小板減少；（3）凝血功能指標檢測：D-二聚體水平、凝血酶原時間（PT）和活化部分凝血活酶時間（APTT）等。

1.4 統計學方法

將數據納入SPSS 22.0軟件分析，計量資料比較采用t檢驗，并以（）表示，計數資料用（%）表示，χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的妊娠結局觀察

對隨訪收集到的數據進行整理分析，兩組數據進行比較的結果為觀察組患者的足月妊娠率要大于對照組，流產率要小于對照組（P＜0.05），具有統計學意義，見表1。早產及足月產的新生兒未發現存在新生兒畸形。

表1 兩組患者的妊娠情況對比[n(%)]

2.2 藥物不良反應觀察

在觀察組中2例出現胃腸道反應、1例出現肝功能輕度升高，在對照組中1例出現胃腸道反應、1例出現肝功能輕度升高，在二組患者中未發現明顯出血傾向，血小板數量、D-二聚體水平、凝血酶原時間（PT）和活化部分凝血活酶時間（APTT）等未發現明顯異常。見表2。以上患者中無因為不良反應而停止用藥。

表2 兩組患者的不良反應情況對比[n(%)]

3 討論

復發性流產屬于婦產科臨床高發病之一，在全部妊娠產婦中占比約為0.6%～2.0%，患者流產次數越多，則復發率越高，給患者及其家庭帶來了巨大痛苦[3]。復發性流產病因十分復雜，約有40%病因不明，稱為不明原因復發性流產（URSA）。目前，血栓前狀態（PTS）已經成為一個重要的研究方向。有研究表明，引起患者妊娠結局不良的主要原因是血管內皮損傷導致血液呈現高凝現象，因此，治療復發性流產的首要措施是避免患者高凝狀態的發生[4]。目前血栓前狀態尚無明確的診斷標準。臨床上PTS一般包括先天性和獲得性兩種類型：（1）先天性PTS是由于與凝血和纖溶有關的基因突變所造成，如：凝血酶原基因突變、蛋白C缺乏等。（2）獲得性PTS主要包括抗磷脂綜合征、獲得性高半胱氨酸血癥等。PTS導致胎盤的微小血管內血栓形成、胎盤血流灌注不足、子宮容受性下降，孕早期會引發流產，孕晚期則會誘發妊娠期高血壓疾病、胎兒生長受限、胎死宮內等不良妊娠結局[5]。D-二聚體是纖維蛋白降解的最小產物，D-二聚體水平可用作監測PTS的敏感標志物。林濤等[6]通過研究較大的RSA樣本發現，RSA再妊娠和孕早期的D-二聚體＜0.65 mg/L，可以認為排除其他高凝狀態的原因，這種D-二聚體的范圍相對安全，可獲得較好的妊娠結局。

阿司匹林（Aspirin）又名乙酰水楊酸，自問世以來被臨床廣泛用于解熱鎮痛消炎。上世紀70年代人們發現阿司匹林通過不可逆抑制環氧化酶-1（COX-1）的活性，從而起到抑制血小板聚集的作用，被廣泛用于抗血小板凝集治療，主要用于心血管疾病的防治。近年來，有學者報道將阿司匹林用于治療復發性流產的血栓前狀態，通過其抗血小板凝集來改善子宮、胎盤的微循環，改善子宮容受性，以達到提高復發性流產患者的妊娠成功率，療效顯著。阿司匹林還可抑制組織內前列腺素的合成，從而有效抑制子宮肌肉痙攣，抑制宮縮，降低胚胎或胎兒流失率。目前關于阿司匹林的使用劑量、開始時間及療程尚無統一標準，大量文獻顯示阿司匹林的使用劑量為25～100 mg，使用時間也是從孕前、孕早期至臨產前等不盡相同。本次研究中，從檢測到血β-hcg升高進入妊娠狀態后即開始進行藥物干預治療，阿司匹林使用劑量為每天100 mg，于孕12周停藥，有效提高復發性流產的妊娠成功率，無明顯不良反應。

地屈孕酮（Dydrogesterone）的分子結構與內源性孕激素類似，與孕激素受體有較強的親和力[7]。地屈孕酮與其他合成孕激素相比，無雌激素、雄激素作用，不影響脂代謝，有較強的生物活性[8]。地屈孕酮通過直接或間接提高子宮內膜容受性，能夠對細胞免疫產生調節作用，進而使母胎淋巴細胞得以增殖，同時有效抑制子宮收縮，在提高受精卵種植率的同時，可減少流產率，此外地屈孕酮在穩定子宮內膜方面能發揮良好的藥性作用[9]，有利于改善妊娠結局。故地屈孕酮也為目前較常用的助孕保胎藥物，且副作用少，患者醫從性好。臨床實踐證明，地屈孕酮投入臨床以來尚未發現胎兒致畸報道，安全可靠[10]。

通過本次研究發現，將阿司匹林和地屈孕酮聯合起來治療復發性流產可以取得良好的治療效果，能夠明顯改善妊娠結局，未發現明顯藥物不良反應，未增加新生兒畸形率，治療安全有效，值得臨床推廣。