抽動障礙中樞神經遞質失衡發病機制的研究進展

賈潤梅 圖 雅 王育民

1.內蒙古醫科大學研究生學院，內蒙古呼和浩特 010000；2.內蒙古自治區婦幼保健院兒內科，內蒙古呼和浩特 010000

抽動障礙（tic disorders，TD）是起病于兒童或青少年時期的一種以不自主、重復、突發、無節律性的一個或多個部位運動抽動和（或）發聲抽動為主的神經精神障礙性疾病[1]。現國內外多數學者更認可DSM-5的診斷標準[2]，根據病程長短和臨床特點分成3種類型，短暫性TD、慢性TD和Tourette綜合征（Tourette syndrome，TS）。TD的起病年齡為2～21歲，好發年齡5～10歲，10～12歲最嚴重，男女之比為3～5∶1[3]，少數患兒至青春期可自行緩解，有的患兒可延續至成人[4]。TD患兒可伴有不同程度認知缺陷，智力發展不均衡，易伴發多種共患病，常影響患兒生長發育和心理健康。其發病與遺傳、中樞神經遞質失衡、感染、免疫、心理及社會因素、微量元素異常等密切相關。近年來，我國TD的發病率呈上升趨勢[5]，充分認識TD的發病機制，及時預防和控制抽動的發生非常關鍵，本文就該病在中樞神經遞質失衡方面的研究進展進行綜述。

1 神經遞質概述

神經遞質主要在神經元中合成，而后儲存于突出前囊泡內，引起信息從突觸前傳遞至突觸后，作用于效應細胞上的受體使其發生特異性功能改變的一類活性物質。它是機體主要的調節途徑之一，對人的行為、情緒、心理活動和運動能力的調節都有著至關重要的作用。神經遞質分為四類，即單胺類、氨基酸類、肽類、其他類。單胺類神經遞質是最先被發現的一類，是大腦重要的神經傳遞物質，包括多巴胺（dopamine，DA）、去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）、腎上腺素（adrenaline，E）、5-羥色胺（5-hydroxy tryptrmine，5-HT）。近年來越來越多的文獻報道，腦內單胺類神經遞質水平影響著許多神經精神疾病的發生[6]。

2 單胺類神經遞質與抽動障礙的關系研究

單胺類神經遞質的神經元軸突投影可涉及到每個腦區[7]，對情緒、情感、應激行為等生理活動產生重要影響，對神經系統有廣泛的調節作用。近年來TD患兒發病與單胺遞質失衡的報道居多，根據目前研究結果，考慮TD發病與DA、NE及5-HT水平紊亂相關。

2.1 DA

DA 80%分布作用于黑質-紋狀體束，少數分布于中腦-大腦皮質、中腦-邊緣葉，對軀體生理功能及精神和情緒活動具有明顯調節作用。TD患者DA功能異常學說[8]最早誕生在20世紀60年代。目前更傾向于中樞神經系統DA能神經元活動過度及多巴胺受體（DAR）的超敏學說，也有少數學者認是DA釋放減少出現神經元功能的減退，導致抽動的發生，因此DA在TD發病中具體參與機制仍有待深入研究。

2.1.1 DA受體的超敏學說 目前已有較多臨床雙盲實驗證實DAR抑制劑氟哌啶醇治療TD的確切療效[9]。其機制是突觸后DAR超敏狀態抑制了DA的釋放，在使用氟哌啶醇阻斷DAR后削弱其敏感性，使突觸后神經元興奮，增加DA的釋放。衛利等[10]通過對破壞實驗動物的DA系統，使DAR出現病理性超敏狀態，動物則出現抽動癥狀，繼而使用DAR抑制劑后抽動癥狀緩解。Cheon等[11]研究采用光子發射斷層掃描檢測9例TD兒童和8例正常兒童的DAR密度，結果TD患兒基底節DAR密度明顯增高，同時受體區的DA含量也增高。但部分學者研究不支持該觀點，目前DA受體超敏學說揭示TD發病機制仍有不足。

2.1.2 中樞神經系統DA能神經元活動過度 國外學者研究表明TD對患者尸檢發現紋狀體區DA含量增高，同時在病理學的研究中發現殼核的突觸前及尾狀核的DA含量增高。Tamara等[12]應用核磁共振發現TD患者與正常兒童相比左頂葉、左側丘腦額葉內側DA的活動增強，靜脈注入左旋多巴后上述部位DA活動可恢復正常。多巴胺轉運體（DAT）可將DA從細胞外轉運到突觸前神經元胞質內，中斷DAR信息傳遞，由此使突出間隙中DA維持穩態，進而維持DA神經系統功能穩定[13]。國內學者白曉紅等[14]對抽動障礙模型小鼠腦內DA系統的研究發現，服用藥物文靜湯后降低腦內DA含量，增加DAT對DA的轉運，使DA能神經元功能亢進受到抑制，改善實驗小鼠的抽動癥狀。上述研究從病理學和實驗研究角度闡述了抽動障礙患兒存在中樞神經系統DA能神經元活動過度的改變，可能導致了抽動癥狀的發生。

2.1.3 神經元功能的減退 部分學者報道，DA釋放減少神經元功能減退可能與TD的發病有關。國內學者胡蓮清等[15]研究了38例TD患者血清DA含量并與22例正常兒童進行比較，發現TD患者血清DA較正常患兒濃度低，差異具有顯著性，這與Segawa[16]研究一致，使用DA激動劑培高利特治療TD有效緩解抽動癥狀，由此推測TD患兒可能存在DA水平低下的情況。姚陽等[17]建立小鼠模型測定紋狀體內DA和HVA含量，實驗組與健康對照組紋狀體DA， HVA含量降低。還有研究發現存在神經元功能減退，但該結論并未得到大量明確可靠的驗證，其差異可能源于不同實驗患兒臨床病理變化不同，納入的實驗對象個體存在外周或中樞遞質的差異，該假說對于全面揭示TD發病機制仍待進一步完善。

2.2 NE

NE不僅參與人體學習、記憶、情緒調控，還與睡眠-覺醒循環、注意力調節有關，參與維持中樞遞質之間的動態平衡，調節正常的運動能力，NE濃度過高會引起躁狂癥，過低則會出現抑郁癥，目前臨床實驗與動物實驗表明NE含量異常與TD發生相關。

2.2.1 中樞NE能系統功能亢進 有研究認為TD與中樞NE能系統功能亢進有關，肖光華等[18]發現TD患者血清NE含量高于正常對照組。有研究[19]發現，TD患兒在應激下抽動癥狀會加重，同時檢測到患兒腦脊液中NE代謝產物3-甲氧基-4-羥基苯乙二醇（MHPG）水平增高，但在使用降低中樞NE能治療藥物，可以改善抽動癥狀，支持NE能系統功能亢進這一說法。亦有部分研究存在分歧，有文獻研究顯示TD患兒和正常兒童腦脊液中MHPG的水平無明顯差異，但Bornstein等[20]研究發現24h尿NE與血漿HAV有關，但與血漿MHPG無關。還有學者研究發現，TD病例前額皮質區存在NEα2受體數目異常增多，使用α2受體激動劑可樂定作用于藍斑核，抑制NE系統的活動，從而減少NE的釋放，減輕抽動癥狀，Egolf等[21]研究也支持該說法。

2.2.2 外周NE含量減少 有研究學者認為TD患兒存在外周NE含量減少，與上述結論相反。張驃等[22]對抽動模型大鼠外周血漿NE含量進行檢測，結果發現抽動模型組外周血中NE含量降低，認為抽動的發生與NE在外周含量減少相關，推測其中樞和外周NE含量的差異可能是由于中樞能亢進反饋性抑制交感腎上腺系統，使外周釋NE放減少，興奮性降低。以上研究得出結論，TD患者血清NE含量增多或減少可能存在個體差異，或源于研究方法及TD患兒在應用藥物治療后效果欠佳所致。

2.3 5-HT

5-HT是從中縫核發出，廣泛投射到腦內的各個區域，如大腦皮質、紋狀體、黑質和海馬等。5-HT其在腦內的代謝直接影響或關系到人體的精神及行為性活動。

目前認為TD發病與5-HT降低存在相關性[23]，5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）是5-HT的代謝產物，國內有報道TD患者腦脊液中5-HIAA明顯降低，且5-HIAA的濃度含量與抽動的嚴重程度呈相關。國外學者Dustin等[24]通過尸檢發現，TD患者基底節區確實存在5-HT含量的低水平。也有學者認為TD發病5-HT含量增加有關[25]，推測可能是5-HT的異常增多， 引起系統功能紊亂，導致抽動發生。亦有學者認為5-HT含量的低水平導致抽動，少數人認為外周血中5-HT并不參與中樞神經精神效應，因而與TD的發病無直接關聯[26]。綜上所述，5-HT含量的增多或減少與TD發病的關系仍存在較多分歧，有待于進一步大樣本的研究。

3 氨基酸類神經遞質與抽動障礙的關系研究

氨基酸與兒童正常代謝及腦的營養、發育、成熟都有著密切關系。氨基酸根據其結構可分為興奮性氨基酸（EAA）：谷氨酸（GLU）、天冬氨酸（ASP）等；抑制性氨基酸：γ-氨基丁酸（GABA）、甘氨酸（GLY）等。近年來有學者認為這些發育異常受EAA神經遞質影響，EAA的過度活化可導致神經元的損害，從而發生抽動癥狀。

TD的發病可能與EAA過度及抑制性氨基酸不足有關。有研究表明[27]，TD患兒大腦抑制性氨基酸GABA濃度降低，降低程度與抽動癥狀嚴重程度相關。TD患兒GABA-GLY-谷氨酰胺循環代謝變化的異常進一步證實了其存在皮質下興奮性和抑制性氨基酸失衡[28]。有影像學研究證實，TD的發作主要源于將運動和感覺系統結合起來的皮質-紋狀體-丘腦-皮質通路異常激活[29]，這種情況可能是由于GABA缺乏，GABA致細胞功能減低，會引起谷氨酸能皮質興奮，導致異常行為產生，導致抽搐動作發生。于文靜等[30]發現TS患兒在治療前血清GLU水平較健康組明顯增高且GABA含量減少，進一步發現GLU升高水平與TS患兒的抽動程度呈正相關。國外學者Draper等[31]應用GABA受體激動劑治療TS患兒，抽動癥狀明顯好轉，說明了TD的發病可能與氨基酸水平異常相關。

4 肽類神經遞質與抽動障礙的關系研究

肽類神經遞質參與突觸的傳遞，不同的神經肽調節機體不同的生理活動。β-內阿片肽作為調節性神經介質參與運動的控制，與DA系統和5-HT共同參與機體神經系統的平衡調節，因此TD患兒可能存在阿片肽的異常改變，導致TD的發生。國內學者[32]對TD患兒腦脊液β-內啡肽的變化進行統計學分析，結果腦電圖異常組腦脊液中β-內啡肽含量顯著高于腦電圖正常組，由此推測TD患兒的發病可能與阿片肽的含量增多相關。Wattum等[33]測定發現TD患者腦脊液中強啡肽和β-內啡肽含量與正常對照組無明顯差異，認為β-內阿片肽與TD發病無明顯關聯，因此肽類神經遞質與TD的關系尚無明確結論，相關報道較少，需要進一步臨床及病理實驗證實。

5 其他神經生化改變與抽動障礙的關系

性激素與中樞神經系統的早期生長、發育和發育成熟后繁殖起重要的調節作用。李靜[34]對TS患兒的血清性激素進行檢測，發現患兒睪酮水平高于正常兒童，催乳素水平較正常兒童下降。患兒發生抽動癥狀與性激素水平紊亂也有很大關系，翁東博[35]報道多發性抽動癥血清睪酮水平高于對照組，雌二醇降低，這些結論表明TD可能與患兒體內雄激素水平紊亂有關。

6 小結

綜上所述，TD患兒中樞神經遞質失衡的發病機制是DA、NE、5-HT、氨基酸、性激素等多種神經遞質共同作用的結果。隨著學者們對神經遞質失衡與TD發病關系的關注，現已從臨床研究、動物實驗、病理以及尸檢等多方面開展病因及發病機制的探究，但現有研究結果存在著差異，仍缺少相關大樣本前瞻性研究，亦由于發病的復雜性，個體間存在差異，研究報道無法統一。且臨床醫師對TD的理解認識仍不足，因此充分認識TD發生中樞神經遞質的具體機制，從根本上解決其治療問題非常必要。