肝郁型絕經綜合征的中樞神經遞質調控機制※

●黃睿婷 阮璐薇 張鵬橫 梁文娜▲

女子于絕經前后，其生理、心理發生轉變，易被負性事件所影響而產生以抑郁為主的情志變化。此時引發的一系列以植物中樞神經系統紊亂為主，伴有神經心理癥狀的癥候群，稱之為絕經綜合征（menopausal syndrome,MPS），亦稱圍絕經期綜合征、更年期綜合征，屬中醫“臟躁”“郁證”“絕經前后諸證”等范疇。該病患者常見卵巢功能衰退、性激素水平紊亂，以情志變化為主要臨床表現，且病情輕重與情緒變化關聯密切[1]。本文以女子多郁為切入點，探討肝郁型MPS的中樞神經遞質調控機制，旨在豐富肝郁型MPS 的病因病機相關理論。

1 女子多郁與肝郁型MPS之聯系

葉氏《臨證指南醫案·卷六》云：“女子以肝為先天，陰性凝結，易于怫郁，郁則氣滯血亦滯。”《女科經論》亦云：“百病皆生于氣，而于婦人尤為甚……婦人以血為本，婦人從于人，凡事不得行，每致憂思忿怒，郁氣思多。”說明女子以血為本，以肝為先天的生理基礎。而清·傅山《傅青主女科》則提出：“婦人有經來斷續，或前或后無定期，人以為氣血之虛也，誰知是肝氣之郁結乎？”肝氣郁結對婦人經行影響較氣血之虛更甚。女子以血為本，以肝為先天，因此形成女子多郁的病理特點。

肝藏血，擔血海之責，調控沖任二脈，婦人的排卵與月事等皆與肝密不可分；肝主疏泄，肝氣通達，則可疏導情志調暢，周身氣血調和，令女子經行如期。女子一生經歷“經、帶、胎、產”，在“七七”時段，“五十歲，肝氣始衰，肝葉始薄”，機體由肝始衰，由盛年期向老年期過渡。因此在“多郁”病理基礎上，氣血失和，沖任失調，機體更易產生肝郁病理。

抑郁具有復雜的、尚未完全明確的遺傳基礎，其與負性生活事件的聯系在女性群體內更為明顯[2-3]。當女子處于絕經前后之期，其生理、心理出現轉折，對外界給予的不良刺激異常敏感。此時，在生理方面，機體雌激素水平下降、自主神經功能紊亂，易出現軀體癥狀；在心理方面，因社會、家庭等一系列事件給予的壓力，更易導致負性情緒。

2 肝郁型MPS 情志變化的調控機制

因MPS以肝郁為病機，以情志變化為其主要臨床表現，故該病是以肝為起病之源、腦為傳病之所[4]。

2.1 從肝腦相關揭示情志變化機制《儒門事親·目疾頭風出血最急說》載“惟足厥陰肝經，連于目系而已……要知無使太過不及，以血養目而已”，提示唯有肝經與目系由經絡直接相連，故有肝開竅于目之說；《靈樞·大惑論》說“五臟六腑之精氣，隨眼系入于腦”，提示目與腦相通；《靈樞·經脈》論及“肝足厥陰之脈……連目系，上出額，于督脈會于巔”，指出了肝經與督脈交會，督脈又“上額交巔，上入絡腦”，因此肝、腦于經絡結構方面密切聯系。

《讀醫隨筆》曰：“肝者，貫陰陽，統血氣……握升降之樞。”提示肝為一身氣化發生之始，握升降之樞，是機體處于“陰平陽秘”生理狀態的前提條件。腦神理論認為腦主神明而總統諸神，其所論之“神”包括機體的精神、意識和思維活動。因此肝主疏泄，通達氣機，肝藏血，擔血海之責，二者功能正常，則氣血調和，令腦清神聰[5]。

《千金翼方》中言“人年五十以上……萬事零落，心無聊賴，健忘嗔怒，情性變異”，提示該時期是情志變化的高發階段。在“以血為本”“以肝為先天”的生理基礎和“多郁”的病理基礎之上，女子其衰始于肝，因肝疏泄失司，肝氣郁滯，氣血失調，腦神失養，導致情志異常。肝失疏泄可致腦神失養，而腦神失職，則又不能統領其下臟腑，進而加重肝失疏泄，二者互相影響，形成惡性循環。

2.2 從下丘腦-垂體-卵巢軸揭示MPS 情志變化女子情緒障礙最易發生在生理變動時期，與雌激素水平波動相關。雌激素又與肝郁病理呈負性相關，其異常波動所產生的癥狀，與肝郁所致癥狀大致相符[6]。

當卵巢功能逐步衰退，雌激素水平波動，減弱其對下丘腦和垂體負反饋調節作用，導致下丘腦-垂體-卵巢（hypothalamic-pitui-taryovarian axis,HPO）軸平衡失調，中樞神經系統及其下所支配的臟器異常，出現一系列自主神經系統功能紊亂的癥狀，為MPS的情緒變動奠定了基礎。

3 中樞神經遞質調節肝郁型MPS的機制

肝主疏泄的生理功能及其病理變化與神經內分泌活動密切相關；肝行使藏血功能依賴其疏泄功能運行正常，受神經遞質的調節，其功能異常與雌激素紊亂具有關聯性[7-8]。雌激素能在調節中樞神經遞質的神經元上進行表達，其受體(estrogen receptor,ER) 有ERα、ERβ 兩種亞型。ERα 主要分布于女性生殖組織中；ERβ在機體認知情志區域內高表達。因此肝郁型MPS 在出現雌激素水平紊亂的基礎上，其發病機制與中樞神經遞質密切相關[9，10]，而中樞神經遞質的變化又會反過來影響情志癥狀的表達。

3.1 單胺類神經遞質調控情志變化的機制5-羥色胺（serotonin,5-HT）是重要的情緒調節因子。中縫背核內的5-HT能神經元胞體內有大量ERβ，雌激素及其受體以此為生理基礎，參與5-HT的合成、吸收、代謝、再利用，進而影響5-HT系統[11]，調控情志變化。

去甲腎上腺素（norepinephrine,NE）是腎上腺素（adrenaline,A）去甲基化形成的產物，其升高體溫、促進食欲、影響痛感的功能與氣的推動作用相類似，因此某種層面上可視為肝調暢氣機的物質基礎之一[12]。雌激素可調控NE 突觸間隙濃度[13]，控制神經沖動信號，進而影響情緒。

用中醫理論來解釋多巴胺（dopandne,DA）參與情緒調控的機制，亦可視作肝主疏泄、調暢情志的機制之一[14]。雌激素具有保護且調節DA能神經元的功能。當雌激素水平波動時，易受應激影響，使得外側韁核神經元激活，DA及其代謝產物異常，出現快感缺乏等情緒癥狀[15]。

5-HT、NE、DA聯系緊密，三者皆受雌激素調控，前二者在大腦邊緣系統分布最多，邊緣系統參與調節機體的學習、記憶和情感行為等。肝郁型MPS 的雌激素水平紊亂，可引發單胺類神經遞質功能異常，5-HT、NE、DA 分泌降低，導致以抑郁為主的情志變動。通過疏肝解郁治療能有效糾正MPS 中樞單胺類神經遞質紊亂，調節植物神經功能，改善肝郁癥狀，使得機體內環境趨于穩定[14-16]。

3.2 氨基酸類神經遞質調控情志變化的機制谷氨酸（glutamate,Glu）是興奮性神經傳遞的主要介質，其通過結合多類受體、激活突觸前后神經元，以增加神經營養因子的表達，與抑郁的發生、發展緊密相關[17]。γ -氨基丁酸（γ -aminobutyric acid，GABA）屬于抑制性神經介質，通過抑制神經元以調控神經網絡功能，且可調節神經回路中的單胺類神經遞質神經元，如5-HT、NE、DA。GABA 與Glu 所構成的Glu-GABA 信號通路通過雙向調節作用保持機體穩態，對精神情志的穩定具有關鍵作用[18-19]。雌激素有助于Glu 信號的傳遞，亦可抑制GABA的分泌[20]。

肝郁型MPS雌激素紊亂，其水平相對較低，Glu 信號傳遞受阻，GABA 分泌增高。使用調肝藥物可通過影響雌激素、Glu、GABA 含量，調節HPO 軸，進而影響對下丘腦-垂體-腎上腺軸（The hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA）的調節，從而對肝郁型MPS產生作用以調控情志[21]。

3.3 肽類神經遞質調控情志變化的機制β-內啡肽（β-endorphin,β-EP）是主要的內源性阿片肽（EOP）之一，具有抗抑郁、緩解壓力、止痛等作用，主要存在于下丘腦弓狀核和垂體中。MPS 機體雌激素水平波動，神經-內分泌-免疫系統異常，使得β-EP 系統分泌與釋放受阻[22-23]，導致機體抗抑郁能力減弱，在遭受應激后易產生情志變化。

促腎上腺皮質激素釋放因子（corticotropinreleasing factor，CRF）屬于下丘腦調節性肽之一。CRF一方面在HPA 軸調節神經內分泌過程中起到關鍵作用，另一方面因其神經元胞體與NE、5-HT 神經元密集分布區域具有重疊性，因此又可調控NE與5-HT系統活性，從兩個角度作用于機體情志。當雌激素信號減弱，無法有效上調CRF等的表達[24]，則調控情志功能出現異常。

P 物質（substance P，SP）是腦內最重要的神經遞質和調質之一，在海馬、杏仁核、下丘腦、額皮質等調控情感的大腦區域內高度表達，其含量變化與性激素水平相關[25]。

其他肽類神經遞質如精氨酸加壓素、神經肽Y、腦啡肽等與MPS的發生、情緒的改變亦具有一定相關性[26-28]。

3.4 乙酰膽堿調控情志變化的機制乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）作為中樞神經系統內源性重要化學遞質之一，可促進機體壓力敏感型神經激素和肽的釋放，與單胺能系統于調節情緒上相互作用[29]。當雌激素水平紊亂，其調節生殖突觸與ACh的作用減弱，致使Ach一方面與單胺能系統聯系降低，另一方面其分泌的減少使機體抗壓能力下降而對壓力事件敏感，二者共同作用導致情志失調。

4 總結

女子的生理基礎為“以肝為先天”“以血為本”，其病理基礎為“女子多郁”，而“郁”不僅體現在MPS臨床癥狀上，在神經遞質變化中亦得到體現。肝郁型MPS 以肝失疏泄為基礎，影響肝藏血功能，此時性激素水平紊亂，直接或間接導致中樞神經遞質異常，對機體精神情志產生作用。鑒于肝郁型MPS 的形成機制及中樞神經系統自身的復雜性，以神經遞質為突破點，以肝腦相關為理論基礎，以活體成像與現代分子技術為輔助手段，從生物信息角度初步挖掘女子多郁的病理機制，從多層次、多方位、多角度探討肝郁型MPS的物質基礎，可為客觀化研究肝郁提供新的方法與思路。