五味子的化學成分和藥理研究進展

馬艷春，馮天甜，韓宇博，范楚晨，劉雅芳，梁碩，王雪卿，代麗娟*

(1.黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040; 2.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江 哈爾濱 150040)

五味子為木蘭科植物五味子Schisandrachinensis(Turcz.)Baill.的干燥成熟果實。關于其生長環境，郭璞云說：“五味也，蔓生子，叢在莖頭。”五味子的果實一般球形，多呈不規則或扁形，多呈紅色，果實油潤，且表皮皺縮，果肉柔軟，種子多呈腎形。五味子主要產地為東北等地。經現代藥理學研究發現北五味子的果實含有五味子素及維生素C、樹脂、鞣質及少量糖類。有斂肺，滋腎，生津，收汗，澀精之效[1]。五味子的葉、果實可提取芳香油。種仁中的脂肪油可用于工業原料、潤滑油[2]。且我國中醫藥歷史上，很多名老中醫都認識到了五味子可以養五臟之氣，比如唐代名醫孫思邈認為“五月常服五味子以補五臟氣，六月常服五味子，以益肺金之氣，在上則滋源，在下則補腎”。

1 五味子歷史淵源

五味子在我國古代曾一度被當做仙丹妙藥，如東晉時期葛洪所著《抱樸子·內篇》“仙藥”一章中便有相關記載：“五味者五行之精，其子有五味，移門子服五味子十六年，色如玉女，入水不沾，入火不灼也。”[3]。《黃帝內經》中提到：“酸入肝，辛入肺，苦入心，咸入腎，甘入脾，五臟各主其味。”其中《唐本草》中記述五味子曰：“其果實五味，皮肉甘、酸，核中辛、苦，都有咸味。此則五味俱也”。

歷代醫家對五味子性能功效進行深入研究探討，明代李時珍曾說過“五味子咸酸入肝而補腎，辛苦入心而補肺，甘入中宮益脾胃”[4]。明代李士材將五味子功效概述為“生津之要藥，收斂之妙劑”[5]。研究發現五味子酸、咸之性味可以固澀腸道，其甘味還可以補益中焦，如《醫方考》五味子散用五味子(二兩，炒香)，吳茱萸(五錢，炒)，五味子的酸收固澀之性治療腎虛，子后泄瀉者；又因五味子所具有的酸斂之性，故善止汗。在《千金方》所載的生脈散中，用治熱傷元氣，肢體倦怠，氣短懶言，口干作渴，汗出不止，或濕熱火行，金為火制，絕寒水生化之源，致肢體痿軟，腳欹眼黑。五味子的補腎之性體現在治白濁及腎虛，兩腰及背脊穿痛，夢遺虛脫，《醫學入門》中記載治療此疾病用北五味子一斤，制成五味子膏。五味子的酸、辛、苦之性也能斂肺止咳，在《用藥心法》中描述五味子說其具有收肺氣，補氣不足之效。提出“酸以收逆氣，肺寒氣逆，則以此藥與干姜同用治之。”《注解傷寒論》中則提出“芍藥、五味子之酸，以收逆氣而安肺。”《藥品化義》也指出：“五味子，五味咸備，而酸獨勝，能收斂肺氣，主治虛勞久嗽。”《醫林纂要》記述：“(五味子)寧神，除煩渴，止吐衄，安夢寐。”《藥膳食譜集錦》中記載五味子酒可以治療神經衰弱，失眠，頭暈，心悸，健忘，煩躁等癥。現代中醫藥學者對于五味子的研究更加貼近臨床實際，如周亞濱教授常用麥冬15 g，五味子15 g治療室上性期前收縮臨床療效明顯[6]。而研究也發現在治療支氣管哮喘、心臟病、糖尿病、閉經等疾病常用五味子配伍多種中藥進行治療，可明顯改善患者癥狀，減輕患者的痛苦[7]。

2 五味子化學成分研究

研究發現五味子的化學成分主要有木脂素類、多糖、揮發油等成分，具有護肝、抗腫瘤、保護中樞神經系統，以及對心血管類疾病的調節作用等。

2.1 木脂素類

據現代藥物學分析研究發現五味子中所含的化學成分主要有木脂素類，也是發揮五味子多種功效的有效成分，研究人員通過對五味子進行正相硅膠柱色譜、ODS柱色譜、制備型和分析型HPLC及重結晶，多元統計分析和網絡藥理學分析發現五味子木脂素類有五味子甲素、五味子乙素、五味子丙素、五味子酯丁、五味子酯丙、五味子醇甲、甲5-羥甲基糠醛、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸雙甲酯、檸檬酸單甲酯、Schinlignan E(化合物7)、當歸酰戈米辛H、戈米辛D、戈米辛J、當歸酰戈米辛H、戈米辛G等[8-14]。

2.2 多糖

李珊珊等[15]研究人員采用水提醇沉法得到五味子中的總多糖，并通過離子交換層析和分子篩層析對WSP進行分離純化，得到1個中性糖和3個酸性糖級分，由鼠李糖、半乳糖醛酸、半乳糖、阿拉伯糖和葡萄糖組成，具有較好的抗氧化活性，王艷杰等[16]研究人員采用最常用的水提醇沉法進行五味子干燥果實中多糖的提取測得五味子多糖含量為85.56%，研究也發現五味子多糖具有抗氧化、抗疲勞、調節腫瘤、提高免疫力、降血脂等作用，亦能使正常小鼠胸腺和脾臟的重量增加[17]。

2.3 揮發油

趙秀英等[18]采用水蒸氣蒸餾法提取五味子中的揮發油并用氣相色譜-質譜法對提取物進行分析，按峰面積歸一化法求出揮發性化學成分的相對含量，發現北五味子中揮發油成分中的化合物含量最高的為烯類化合物，還包括醇類、呋喃類、萘類等化合物。譚曉梅等[19]超臨界CO2萃取法對五味子揮發油鑒定了55個成分，水蒸氣蒸餾法鑒定了70個成分，兩者共有成分達45個。有研究人員也發現揮發油中主要是單萜類、含氧單萜類、倍半萜類和含氧倍半萜類，其中以倍半萜類物質最多，主要發揮抗腫瘤的功效[20]。現已發現五味子揮發油具有鎮咳，調節中樞神經以及抗炎的作用[16,21]。

2.4 其他成分

經過對五味子化學成分的分析和研究，發現五味子中還有一些萜類、有機酸、黃酮類化合物等[22]。

3 五味子藥理作用研究

五味子的藥理作用主要在于不同化學成分的功效，現代藥理學研究已經發現其具有較好的保護消化系統、中樞神經系統、心血管系統、內分泌系統、免疫系統的作用，以及保護腎臟和抗癌，和鎮咳抗炎等功效，在疾病的治療方面具有廣泛的應用前景。五味子通過調節神經、細胞等體內微小物質，促使致病菌的代謝，誘導異常細胞凋亡，從而保護正常細胞發揮作用的。

3.1 對消化系統的作用

五味子在消化系統發揮效用的主要化學成分是五味子酯甲、五味子乙素、五味子甲素、多糖等化學成分。有研究人員通過實驗發現五味子酯甲調節肝臟藥物代謝酶，可能參與調節肝臟中UGTs酶類化學藥物的毒性代謝過程從而發揮對肝臟的保護作用[23]。張明華等[24]研究發現五味子甲素和五味子醇甲對四氯化碳所致肝損傷具有一定的保護作用。高普軍等[25]通過用五味子粗多糖多次灌胃給小鼠，發現其對四氯化碳中毒小鼠肝中丙二醛含量具有明顯降低作用，發現五味子多糖可使受損的肝功能恢復加快，促進肝細胞的生長和膽汁分泌，有助于肝內有毒物質的排泄，從而有利于保護肝臟。董艷敏[26]通過小鼠的體內體外實驗發現五味子乙素具有降脂降酶、逆轉肝臟組織高脂病變的作用，能減輕肝臟脂質的堆積。蔣師等[27]采用CCK8實驗檢測五味子多糖對人胃癌細胞的增殖抑制作用，發現五味子多糖能明顯抑制人胃癌細胞的增殖，誘導其凋亡。張曉云等[28]研究人員用三硝基苯磺酸/乙醇混合液灌腸復制結腸炎SD大鼠模型，發現五味子甲素可能通過降低結腸組織中性粒細胞數量和NO含量以及升高SOD和GSH-PX的表達量緩解機體的氧化應激水平治療實驗性大鼠結腸炎。現代食品安全問題以及人們生活方式的改變等多種因素的綜合作用，導致消化系統疾病頻發，而西藥的療效有很大局限性，因此對五味子的下一步藥品研發具有重大意義。

3.2 對中樞神經系統的作用

3.2.1 治療認知障礙類疾病

五味子對中樞神經系統的作用主要集中于五味子化學成分中的木脂素類，張麗鳳等[29]研究人員對40只成年Wistar雄性大鼠應用Morris水迷宮檢測各組大鼠的學習記憶能力；采用Western Blot免疫印跡法檢測各組大鼠大腦海馬組織中的突觸后致密蛋白95蛋白的表達研究慢性酒精中毒可引起大鼠學習記憶能力障礙，發現五味子乙素能明顯改善慢性酒精中毒大鼠學習記憶能力障礙，并發現其可能通過調控大鼠大腦海馬組織中PSD-95蛋白的表達水平實現。郭笑等[30]通過研究五味子木脂素對D-半乳糖所致衰老模型小鼠學習記憶能力的改善的行為學實驗中，發現五味子木脂素能改善衰老小鼠學習記憶能力，可能與上調小鼠腦組織中Prdx6，GPx1的表達水平有關。宋琳等[31]通過對APP/PS1雙轉基因癡呆小鼠行為學研究發現，五味子醇甲可能通過降低腦組織活性氧含量和抑制磷酸化核轉錄因子保護腦組織形態結構和提高APP/PS1鼠空間探索記憶能力。臧瑞等[32]研究人員通過制備腦缺血再灌注大鼠模型發現五味子醇甲能誘導缺血半影區神經元自噬，提高腦卒中后神經保護。

3.2.2治療失眠類疾病

霍艷雙等[33]研究人員通過建立在增加巴比妥類藥物或其他鎮靜藥物所致小鼠入睡只數，延長其睡眠時間上，發現北五味子水提取物能明顯減少小鼠自主活動次數。鈕心懿等[34]研究人員發現五味子醇甲腹腔注射能明顯延長小鼠戊巴比妥鈉及巴比妥鈉的睡眠時間，減少小鼠自主活動，并加強藥物對自主活動的抑制作用，對抗咖啡因等對自主活動的興奮作用。張羽翀等[35]人通過對Wistar大鼠灌胃給藥研究發現五味子木脂素對氯苯丙氨酸所致失眠大鼠具有催眠作用，該作用與其調節大鼠下丘腦5-HT及5-HIAA水平有關。隨著現代生活方式及節奏的變化，失眠成為困擾人們的巨大難題，使用西藥類鎮靜催眠藥會使人產生一定的依賴性，因此五味子的研究開發具有重要的實際價值，同時對于中樞系統疾病的治療提供了新的治療藥物。

3.3 對心血管系統的作用

五味子對心臟治療作用主要化學成分集中于五味子木脂素類中的五味子乙素，對于血管性疾病為五味子木脂素類α-葡萄糖苷酶和五味子丙素。王玲等[36]研究人員通過體外培養H9c2心肌細胞并構建氧化應激損傷模型，發現五味子乙素對過氧化氫誘導心肌H9c2細胞氧化應激損傷具有保護作用，作用機制主要通過激活Jak2/Stat3信號通路來實現。陳靈等[37]人通過原代培養心肌細胞，用脂多糖誘導心肌細胞肥大，觀察IκBα抑制劑BAY11-7082和不同劑量五味子乙素對心肌細胞肥大的影響，發現五味子乙素能抑制脂多糖誘導原代心肌細胞肥大,對心肌細胞有保護作用。任佳等[38]人通過高脂飲食喂養誘導的小鼠動脈粥樣硬化模型。發現五味子丙素能有效緩解高脂飲食喂養誘導的小鼠動脈粥樣硬化,并伴隨緩解動脈炎癥反應。現已發現五味子中總木脂素及五味子醇乙均對α-葡萄糖苷酶活性有顯著抑制作用[39]。五味子中的有效成分對心臟及血管的保護作用對于此類疾病的新藥開發有重大的意義。

3.4 對內分泌系統的作用

近來研究人員發現，五味子中的乙素、木脂素、多糖、五味子醇對內分泌免疫系統有很好的保護作用，袁海波等[40]人通過對46只四氧嘧啶糖尿病小鼠分別灌胃生理鹽水、阿卡波糖、五味子α-葡萄糖苷酶抑制劑，發現給予五味子α-葡萄糖苷酶抑制劑的小鼠血糖值比對照組低，對正常小鼠的實驗也顯示，其血糖值比對照組低，都表明五味子α-葡萄糖苷酶抑制劑能夠改善四氧嘧啶糖尿病小鼠的糖耐量，提高正常小鼠的糖耐量。李蕾等[41]人采用腹腔注射鏈脲佐菌素及高糖高脂飲食構建2型糖尿病大鼠模型研究五味子乙素對2型糖尿病大鼠氧化應激和炎癥反應的影響，發現五味子乙素能夠改善2型糖尿病大鼠體質量、糖脂代謝、腎損傷、氧化應激和炎癥反應。而杜興旭等[42]人研究發行五味子多糖可改善高脂飲食聯合小劑量鏈脲佐菌素誘導的2型糖尿病模型大鼠改善胰島素抵抗。王開玲等[43]研究人員通過五味子乙素對糖尿病視網膜病變大鼠視網膜組織的研究，發現五味子乙素對大鼠的早期保護作用可能通過上調血紅素加氧酶1表達抑制新生血管形成、炎性反應及氧化損傷。

3.5 對免疫系統的作用

五味子對免疫系統的調節作用主要在于五味子木脂素、多糖成分。范紫微等[44]人觀察五味子木脂素對佐劑性關節炎大鼠的抗炎作用，發現對佐劑性關節炎大鼠炎癥反應有抑制作用，其機制可能與促進關節滑膜細胞自噬相關。許夢然等[45]人通過提取北五味子多糖，通過熱水浸提法及四因素三水平正交分析法L9(34)提取北五味子多糖，對比北五味子多糖與維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(VE-TPGS)的體外抗氧化活性，利用LPS構建巨噬細胞損傷模型，通過活性氧(ROS)、JC-1細胞染色實驗研提取北五味子多糖后，明確了北五味子多糖在體外具有較強的抗氧化活性，能夠抑制LPS誘導巨噬細胞中活性氧水平進而發揮其對線粒體膜電位的保護作用。孫文娟等[46]人通過北五味子粗多糖按100、200、400 mg/kg連續灌胃3～7 d，觀察小鼠的存活時間，連續游泳時間和免疫器官重量試驗。對大鼠連續灌胃20 d，測血清LPO含量和SOD活性。結果發現北五味子粗多糖對小鼠耐氧性、抗疲勞能力有增強的作用，增加其免疫器官重量，提高了小鼠網狀內皮系統的吞噬功能。郭軍鵬等[47]研究人員用酶聯免疫吸附試驗，檢測大鼠血清骨形態發生蛋白(BMP)-7、抗酒石酸酸性磷酸酶，骨強度測定儀檢測脛骨骨強度，發現五味子醇提物通過抑制破骨細胞骨吸收同時增加成骨細胞活性而增強去卵巢骨質疏松大鼠骨強度。五味子各成分的研究對于免疫系統疾病的治療具有重要的意義，推動免疫性疾病的治療進展。

3.6 對其他疾病作用

除上述疾病外，五味子有效成分對于腎病、哮喘、肺癌等疾病有一定的治療作用，陳振羽[48]采用尾靜脈一次性注射阿霉素(6.5 mg/kg)構建腎病綜合征大鼠模型，發現五味子乙素能夠改善腎病綜合征大鼠腎功能，其作用機制可能與活化Nrf2/ARE信號通路有關。劉小東等[49]研究人員用MTT法檢測分析五味子酯乙單獨或聯用阿霉素、紫杉醇對耐藥A549/Tax細胞及其親本敏感A549細胞的細胞毒性及MDR逆轉作用，發現五味子酯乙通過底物競爭性抑制P-gp的藥物外排功能和下調其蛋白水平，從而有利于肺癌的治療。孫靖輝等[50]人觀察五味子總木脂素對哮喘模型小鼠的干預作用，發現五味子木脂素組小鼠的哮喘癥狀得到明顯改善，肺組織的炎性損傷明顯減輕，體內IL-4、IL-5和IgE的水平也顯著下降。呂希等[51]研究人員經過網絡藥理學方法發現五味子可能是通過調控NF-κB、PPAR、IL-17等信號通路抑制促炎因子的基因表達，進而發揮治療哮喘的作用。

4 小結

五味子作為具有悠久歷史的中藥，經過了上千年的臨床實踐證明其對于肺、心、肝、腎、脾、胃等多臟器具有顯著療效[52]，根據現研究發現其具有廣泛的藥理作用，作用于機體的多個部位，尤其經過對五味子有效成分的提取、分離、藥理研究到開發出新藥，經過現代化的方法使其更加適用于現代疾病，做到古為新用，更好的繼承和弘揚了中醫中藥，也表明中草藥研究的巨大潛力和現代藥理研究對開發新藥的重要性。深入開展豐富的藥理研究必將對五味子的應用起到更加重要的作用，現在對五味子的新藥研發還是處于探索階段，對于五味子的具體成分的功效還有待進一步研究，也為五味子更加有效利用做鋪墊。