窄譜中波紫外線治療白癜風治療參數選擇

許愛娥 雷杰豪 樊奇敏

杭州市第三人民醫院皮膚科 310009

窄譜中波紫外線（narrowband ultraviolet B light，NB-UVB）是治療白癜風的有效手段，目前其治療參數選擇在國內尚缺乏公認的專家共識。2017年世界白癜風工作組光療委員會（The Vitiligo Working Group Phototherapy Committee）為規范NBUVB治療白癜風的臨床操作，制定了NB-UVB治療白癜風的專家共識［1］。由于人種差異，此共識中部分內容適用于我國，但有些觀點還有待商榷。結合2018版中國白癜風診療共識［2］、相關文獻及臨床治療經驗，我們對治療參數選擇的不同點進行討論，以便提高NB-UVB治療白癜風的療效。

一、治療頻率

Madigan等［3］分析46篇NB-UVB治療白癜風的相關文獻發現，有20篇文獻采用每周2～3次、每周3次的治療頻率。不同治療頻率308準分子激光治療白癜風已有相關報道［4］，一般每周治療1～3次，初始復色及最終療效與治療次數相關，而與治療頻率無關。相比之下，更高的治療頻率初始復色出現更早，且每周治療1～3次的最終療效顯著高于每2周治療1次。我們回顧性分析NB-UVB每周1次與每周2次治療白癜風患者的療效［5］，未發現2種方法有效率與顯效率的差異，但每周治療2次復色反應出現更快。另一項關于白癜風患者的NBUVB傳統治療方案（僅每周2次光療）與強化治療方案（每周3次光療聯合外用制劑）對比研究［6］表明，2種治療方案的最終色素恢復水平并無明顯差異。根據現有數據，我們認為，可采用每周1～3次非連續光療方案，初始復色及最終療效與治療次數相關，而與治療頻率無關；相比之下，每周3次的光療頻率可使復色出現更早，但過度紅斑、水皰等不良反應發生率高，因此對操作者掌握劑量調整的要求更為嚴格；每周2次或1次的治療方案患者依從性更高。體外細胞實驗［7］證實，黑素細胞經NBUVB照射后72 h，細胞增殖率和黑素含量最高。結合患者依從性和經濟負擔，我們認為3天1次的治療頻率更為合適。目前，不規范的治療行為時有發生，連續每天照射或1天內同一部位連續多次照射會迅速增加NB-UVB累積劑量，極易出現紅斑、水皰、光老化等不良反應，臨床上應嚴格避免。

二、初始治療劑量

根據每例患者非曝光部位皮膚的最小紅斑量（minimum erythema dose，MED）選擇初始劑量是最合適的，但臨床工作中很難為每例患者測量MED。NB-UVB治療白癜風專家共識［1］推薦固定的操作起始劑量為200 mJ/cm2。檢測不同皮膚類型白癜風患者UVB MED［3］發現，深膚色患者白斑部位可耐受更高的NB-UVB照射劑量，且白斑部位MED較正常皮膚處僅低22.9%～25.1%，可能與皮膚表皮厚度、光學性質及有色基團等相關。文獻報道［8］，廣西南寧地區健康男性NB-UVBMED為659mJ/cm2，健康女性為641 mJ/cm2，與南京地區（661.2 ± 183.3 mJ/cm2）［9］、成都地區（649.6 ± 151.1 mJ/cm2）［10］相似。因此，臨床上我們采用70%MED（400 mJ/cm2）作為光療起始劑量，在我們的臨床實踐中，如果初始劑量為200 mJ/cm2，一般不會出現紅斑反應，按照每次增加20%劑量調整，至少治療5次后才能達到400 mJ/cm2，我們認為低初始劑量200 mJ/cm2可能更適合Ⅰ～Ⅱ型皮膚患者、紫外線敏感患者或黏膜、女性生殖器部位。快速進展期白癜風患者則需從更低的起始劑量開始，中國白癜風診療共識（2018版）［2］推薦NBUVB治療初始劑量從100 mJ/cm2開始。

三、劑量調整

1.連續治療劑量調整：白癜風患者光療過程中存在光適應現象，Oh等［11］將其闡述為“發生了某些適應性改變，這些變化導致未來對等劑量照射的反應減弱”，這是白癜風患者增加安全光療有效劑量的基礎。根據紅斑反應調整劑量是目前普遍采用的方案，白癜風工作組光療委員會［1］建議，在未見紅斑的情況下，治療劑量應逐次增加10%～20%；一旦出現持續時間少于24 h的粉紅色無癥狀性紅斑，應維持目前劑量直至紅斑消退，再將治療劑量增加10%～20%；如果出現無癥狀的鮮紅色斑片，應等受累皮損變為淡粉色時恢復光療，此時光療劑量為上1次的劑量；如果出現有癥狀的紅斑，如疼痛和水皰，應等紅斑變淡為粉紅色時再繼續光療，此時光療劑量為最后1次可耐受的劑量。另有學者［12］提出，低能量NB-UVB照射就可為白癜風患者黑素細胞提供足夠的生物刺激，他們采用低劑量光療方案，以200 mJ/cm2為起始劑量，緩慢增加劑量且每次增加前至少照射6次，一旦白斑出現新生色素島后，維持該劑量且不再增加，該治療中單次最高劑量僅（347±64）mJ/cm2。以上2種方案相比，根據紅斑反應調整劑量可避免白斑出現光耐受，但一旦對紅斑反應判斷失誤，增加劑量，容易產生過度紅斑、水皰，導致氧化應激，產生同形反應，使白斑擴大，因此需要操作者具備豐富的臨床經驗。根據色素生成不增加劑量的方案極大程度降低了累積劑量和不良反應的發生率，但出現色素島后一直采用低能量NB-UVB照射，對黑素細胞可能不能提供足夠的生物刺激，降低療效。雖然色素生成后不再增加劑量的方案與傳統光療方案療效相當［12］，但我們認為該方案缺乏前瞻性雙盲對照研究，仍需進一步觀察研究。

2.中斷治療后劑量調整：目前尚無針對白癜風患者錯過規律療程后NB-UVB劑量調整的相關研究。白癜風工作組光療委員會操作專家共識提出的中斷治療后劑量調整方案與銀屑病劑量調整方案是一致的［2，13］：如果僅中斷4 ～ 7 d，治療劑量應維持不變并繼續治療；如果治療中斷了8～14 d，重新開始治療時劑量應較前1次減少25%；如果中斷15～21 d，重新開始治療時劑量應較前1次減少50%；如果治療中斷3周以上，重新治療時光療劑量應恢復到初始劑量。臨床上對于錯過規律療程的患者我們采取更為惰性的劑量調整方案：如果僅中斷8～14 d，治療劑量應維持不變并繼續治療；如果治療中斷15～21 d，重新開始治療時劑量應較前1次減少25%；如果中斷22～28 d及以上，重新開始治療時劑量應較前1次減少50%；如果治療中斷了4周以上，重新治療時光療劑量應恢復到初始劑量。白癜風工作組光療委員會操作專家共識［2］中認為，患者中斷治療3周以上，應恢復到初始治療劑量，意味著患者中斷治療21 d后恢復光敏感，研究［14］表明，NB-UVB治療白癜風患者暫停光療后，光耐受持續時間為30～75 d，87.5%患者在暫停45 d后恢復初始治療光敏性，因此，由于恢復光敏感時間不同，中斷治療后劑量調整的方案也不同。統計我院光療中心10年13 000余例白癜風患者全身NB-UVB光療數據，所有患者均按上述中斷治療后劑量調整方案，未發現不良反應發生率升高，但僅是本院的臨床治療體會，兩種中斷治療后劑量調整方案可能尚需多中心進一步研究。

四、平臺期及療程選擇

白癜風患者NB-UVB光療到達一定治療次數后，即使繼續治療，白斑色素恢復不再增加，提示進入平臺期，繼續治療或增加治療劑量，療效不增加或緩慢增加［15］。研究［5］發現，連續治療穩定期白癜風患者軀干不同部位皮損20次與30次的療效差異無統計學意義，提示在連續治療20次后可能出現光耐受并進入平臺期。我們研究［16］表明，NB-UVB治療白癜風患者進入平臺期后暫停光療3個月，當白斑恢復初始治療時的光敏性，可再繼續下一療程治療，繼續治療時初始劑量與第1次治療時的初始劑量相同，療效與第1個療程相似。對于光療有復色患者，我們認為在連續光療30次左右時，光療操作人員需密切觀察患者復色變化，一旦到達平臺期，建議患者暫停光療3個月，待皮膚恢復初始治療時的光敏性，再重新開始下一療程治療。光療累積劑量與不良反應密切相關，累積劑量越高，光老化、過度色素沉著及皮膚癌的發生風險越高。因此，與白癜風工作組光療委員會NB-UVB治療白癜風專家共識［1］不同，我們并不推薦患者進行維持治療，而是主張患者采用“光療-平臺期-休息-光療”的模式治療；對于連續光療無效的患者，在評估治療反應前，根據我們的經驗，患者至少需要完成30次左右光療，部分可延長至40次左右，如完全無反應，即“零色素島”，表示患者對光療不敏感，建議采取其他方式治療。

五、可接受的最大光療總次數

NB-UVB暴露存在潛在誘發皮膚惡性腫瘤的風險，是影響患者接受最大NB-UVB總次數的核心問題。為準確評估NB-UVB的致癌風險，需要進行長達10年的大規模多中心前瞻性觀察試驗，目前尚缺乏相關研究。在缺乏相關數據的情況下，英國醫學物理學家Diffey［17］利用數學模型估計風險并確定NB-UVB暴露上限。根據這些數據，2008年英國白癜風診療指南［18］建議，Fitzpatrick-Pathak皮膚分型（SPTs分型）Ⅰ～Ⅲ型患者最大暴露次數不超過200次，Ⅳ～Ⅵ型患者在知情同意的基礎上，可考慮增加最大暴露次數。2012年歐洲白癜風管理指南［19］建議，只要皮損色素在恢復，光療可以持續進行或者達到1～2年最大周期（每周治療2～3次）。白癜風工作組光療委員會NB-UVB治療白癜風專家共識［1］推薦，對于Ⅳ～Ⅵ型皮膚患者，不設定治療總次數上限；而對于Ⅰ～Ⅲ型皮膚患者，在提出建議前還需要更多關于皮膚惡性腫瘤發生風險的研究數據。目前尚缺乏關于白癜風患者能接受的最大光療總次數的大樣本數據分析。一項關于NBUVB治療患者皮膚癌發生分析的回顧性研究［20］中，5例患者NB-UVB治療次數超過300次，其中最高達649次，且這5例患者隨訪中并未發現皮膚腫瘤。Silpa-Archa等［21］報道NB-UVB治療白癜風療效及隨訪研究中，患者接受每周2～3次NB-UVB治療，最高治療次數達300次，治療及隨訪期間均未出現顯著的不良反應。NB-UVB不良反應發生率與光療總次數及最終累積劑量相關，我們主張采用“光療-平臺期-休息-光療”的模式治療白癜風患者，皮損持續復色下建議繼續光療，一旦臨床醫生觀察患者到達平臺期，則建議暫停光療3個月。與傳統不間斷的光療模式相比，此方案降低了患者相同光療總次數下NB-UVB的累積劑量。

目前對于不同部位可接受單次最高照射劑量尚無共識。關于單次可接受最高照射劑量，我院全身光療單次最高照射劑量參照白癜風診療共識（2018版）［2］推薦，即單次最大照射劑量為3 J/cm2；由于手足部對紫外線光療敏感性低，我們采用單次最大照射劑量為5 J/cm2，患者耐受性良好。全身光療時，患者須站在治療艙正中間，避免與燈管距離不同而造成接受能量不同。

六、結語

自1997年首次報道NB-UVB應用于白癜風的治療，目前已有22年歷史，其療效肯定，患者耐受良好，國內外指南均推薦作為泛發型白癜風的一線治療方案。結合我國研究現況及臨床經驗，我們對臨床實踐中NB-UVB治療參數存在爭議的要點展開討論，并提供部分個人觀點，期望有助于規范NB-UVB治療白癜風的臨床操作，提高療效。

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