男性骨質疏松癥藥物治療現狀與展望

李輝 劉煥兵

南昌大學第一附屬醫院，江西 南昌 330006

隨著我國人口老齡化程度的加劇，老年人口不斷增多，男性骨質疏松(male osteoporosis，MOP)日漸成為重要的公共衛生問題。據調查顯示，我國50歲以上男性人群MOP的總體患病率為22.5%，其中骨折發病率為13%，高于前列腺癌，不同地區及年齡段患病率不同，但總體保持上升趨勢。預計到2050年我國骨質疏松癥患者將達到2.12億，同時因骨質疏松骨折所產生的醫療費用將達到1.8萬億[1-2]。一項薈萃分析[3]顯示，MOP骨折的危險因素主要為年齡增長、低體重、身體活動減少、吸煙、使用皮質類固醇激素或雄激素剝脫治療。盡管患病率不斷上升，但對于MOP的治療仍未得到充分重視。以下就MOP藥物治療作簡要綜述，旨在提高認識。

目前，鈣劑加維生素D仍作為基礎治療，雙膦酸鹽、鍶鹽、甲狀旁腺素制劑、核因子-κB受體配體(RANKL)活化劑、骨硬化蛋白單克隆抗體、選擇性雌激素調節劑(selective estrogen receptor modulators，SERMs)等有證據支持其用于MOP的治療。同時組織蛋白酶K抑制劑、雄激素受體調節劑、Abaloparatide等也有望應用于男性骨質疏松患者，以提高骨強度、降低骨折發生率及改善生活質量。

1 維生素D與鈣劑

維生素D能夠調節鈣結合蛋白及鈣調蛋白基因的表達，促進腸鈣吸收，同時作用于腎小管，促進腎臟對鈣離子的吸收，對于維持鈣離子的正平衡具有重要作用。此外對骨轉換及骨骼礦化具有重要調控作用[4]。一項薈萃分析[5]結果顯示補充鈣和維生素D可使總骨折風險降低15%，髖部骨折風險降低30%，并支持將維生素D合并鈣劑作為減少中老年骨質疏松骨折風險的基本用藥。但是單純補充維生素D或者鈣劑卻沒有得出同樣的結果[6]。對于60歲以上骨質疏松人群來說具有明顯的成本效益[7]。但是對于沒有維生素D缺乏、骨質疏松或者先骨質疏松后骨折的社區人群補充維生素D加鈣劑并沒有帶來獲益，甚至將增加腎結石的風險[8]。目前推薦19～70歲男性每日補充鈣劑1 000 mg、維生素D 600U，年齡大于70歲的男性每日補充鈣劑1 200 mg、維生素D 800U[9]。嚴重骨質疏松或肝腎功能不全者可補充活性維生素D，骨化三醇的推薦劑量為0.25～0.5 μg/d，阿法骨化醇的推薦劑量為0.25～1.0 μg/d[10]。需要注意的是，定期監測血鈣及尿鈣濃度，對避免藥物過量(如骨化三醇)引發的高鈣血癥或高尿鈣癥有提示作用，以保證治療的安全性[11]。

2 雙膦酸鹽

雙膦酸鹽的主要作用是抑制破骨細胞法呢基二膦酸合酶，使APPPI積累以及抑制蛋白質的異戊稀化，并阻止其ATP正常代謝，最終引起破骨細胞凋亡。還可通過其他途徑影響破骨細胞聚集、分化和吸收活性從而抑制骨吸收，減少骨骼相關事件的發生[12]。

2.1 阿侖膦酸鈉

可提高MOP患者骨密度(bone mineral density，BMD)并降低骨折風險。一項為期2年的RCT研究證實，阿侖膦酸鈉組(10 mg/d)的腰椎、股骨頸、全身BMD與基線相比分別增加(7.1±0.3)%、(2.5±0.4)%、(2.0±0.2)%(P均<0.01)，與安慰劑組相比差異有統計學意義(P<0.01)，同時阿侖膦酸鈉能夠有效減少椎體骨折的發生(vs 安慰劑組，P=0.02)[13]。另一項頭對頭多中心RCT研究[14]證實阿侖膦酸鈉每周1次提高BMD、降低骨轉換標志物(bone turnover markers，BTMs)等效于每天1次。

2.2 唑來膦酸鈉

對骨骼的親和力及作用時間最長，允許每年給藥1次，利于提高對治療的依從性[12]。一項為期24個月的多中心RCT研究[15]證實了唑來膦酸鈉(5 mg/年)可使骨折風險降低67 %，并且中重度椎體骨折明顯低于安慰劑組(P=0.03)。同時，腰椎、股骨頸等的BMD增加以及血清BTMs下降均有統計學意義。另一項RCT研究[16]證實了唑來膦酸鈉和阿侖膦酸鈉抗骨質疏松效果相似，且患者更愿意接受前者。目前認為唑來膦酸鈉開始治療的6年內骨密度呈時間依賴性增加，超過6年獲益減少，低骨折風險患者可考慮停藥[17]。

2.3 利塞膦酸鈉

能夠有效增加腰椎、股骨頸等的BMD，降低骨折風險。在一項多中心RCT研究[18]中，利塞膦酸鈉(35 mg/周)治療3個月時 BTMs下降(P<0.01)，6個月時BMD較安慰劑組增加2.6%(P<0.01)，2年后利塞膦酸鈉組相比安慰劑組的腰椎、股骨頸BMD增加4.6%(P<0.01)，且不良事件相似。而另一項觀察性研究[19]提示利塞膦酸鈉治療的前2～3年骨密度明顯增加，5年后股骨頸、髖部BMD下降接近基線水平，但腰椎例外。

2.4 其他雙膦酸鹽

有關帕米膦酸鈉(150 mg/d)、伊班膦酸鈉(150 mg/月)的RCT研究[20-21]同樣展現了兩者提高MOP患者腰椎、股骨頸、髖部BMD的有效性，且耐受性較好。

綜上，關于雙膦酸鹽的RCT研究均證實其增加骨折敏感部位BMD的有效性，并減少椎體骨折風險，但對于降低非椎體風險缺乏充足的臨床證據[13,15,18]。與其他藥物不同的是，雙膦酸鹽存在“藥物假期”。但“藥物假期”需根據患者骨折風險而定。目前建議，對于低風險患者(開始用藥時沒有達到治療標準)用藥3～5年后可停藥；而對于高風險患者(髖部T評分≤-2.5；既往有脊柱或髖部骨折病史)應用“藥物假期”說法不合理，應使用雙膦酸鹽治療6～10年，定期評估治療效果。需要引起注意的不良事件有頜骨壞死、房顫、食管癌、不典型股骨骨折等，尤其是長時間使用雙膦酸鹽治療的患者[22-23]。

3 甲狀旁腺素制劑

特立帕肽[rhPTH(1-34)]是首個促進骨合成代謝類藥物。特立帕肽能夠抑制骨硬化蛋白產生，激活Wnt通路，促進成骨細胞分化和激活；同時增加成骨細胞數量、減少凋亡[24]。一項為期72周的多中心RCT研究(TOWER研究)[25]結果提示特立帕肽組累計新發椎體骨折發生率為3.1%、安慰劑組為14.5%(P<0.01)，腰椎、髖部和股骨頸BMD分別比安慰劑組增加6.4%、3.0%和2.3%(P<0.01)。TOWER研究亞組分析(包括年齡、椎體骨折數量和等級、骨轉換標志物水平、腎功能水平)顯示特立帕肽在具有不同程度骨折風險患者中抗骨折效果具有一致性[26]。另一項關于性別亞組分析的研究[27]證實使用特立帕肽治療12個月后腰椎、股骨頸BMD以及骨轉換標志物在男性和女性中無明顯差異。此外，特立帕肽在停藥后仍能持續減少骨折風險、增加骨密度。ExFOS研究(EFOS研究的拓展研究)評價了特立帕肽(20 μg/d)停藥后效應，其中治療18個月，停藥隨訪24個月。與前6個月相比，24～30個月時骨折發生率下降51%(P=0.01)、36～42個月下降73%(P<0.01)。同時改善患者背痛和生存質量[28]。

4 核因子-κB受體配體(RANKL)活化劑

狄諾塞麥是首個批準用于治療骨質疏松癥的生物制劑。眾所周知，RANK/RANKL信號通路活化在骨代謝中發揮著重要作用。兩者結合可促進破骨細胞成熟、增殖、活化，導致骨吸收作用增強[29]。狄諾塞麥為靶向RANKL單克隆抗體，能阻止RANKL和RANK結合，抑制破骨細胞骨吸收[30]。一項為期24個月的國際多中心研究(ADAMO研究)，前12個月為RCT研究，后12個月為開放標簽研究。12個月后治療組(60 mg/6個月)腰椎、股骨頸、髖部BMD分別增加5.7%、2.1%、2.4%(各組調整后P≤0.0144 vs安慰劑組)，血清I型膠原羧基端肽(CTX)濃度減少60%(P<0.01)，不良事件組間差異無統計學意義[31]。后12個月分為交叉治療組、延長治療組。24個月后延長治療組腰椎、股骨頸、髖部BMD分別累計增加8.0%、3.4%、3.4%(P均<0.01)，CTX仍然低于基線水平50%(P<0.01)；交叉治療組分別增加4.9%、1.9%、1.7%(P均≤0.01)，CTX低于基線水平59%(P<0.01)[32]。上述研究提示狄諾塞麥治療的有效性。然而，需要擔憂的是“停藥后反彈效應”，主要表現為破骨細胞活性增加，血清骨轉換標志物水平升高[33-34]。此前歐洲鈣化組織協會發布了停用狄諾塞麥立場聲明，鑒于停用后多發性椎體骨折風險增加，應使用5年后重新評估，低風險者停藥后應轉換使用雙膦酸鹽治療，高風險者應繼續使用狄諾塞麥至10年療程而不是使用替代藥物[35]。

5 鍶鹽

雷奈酸鍶是2004年上市的首個具有雙重抗骨質疏松作用的藥物。雷奈酸鍶的主要作用為促進成骨細胞增殖分化、增加骨形成，同時抑制破骨細胞骨吸收[36]。一項多中心RCT研究(MALEO研究)結果[37]證實，治療組2年后腰椎、股骨頸、髖部BMD相較于安慰劑組分別提高9.8%、3.3%、3.7%(P均<0.01)。同時可改善睡眠、疼痛情況，提高生存質量，其中最常見的不良事件為高血壓。另一項開放標簽研究[38]證實治療1年后雷奈酸鍶比阿侖膦酸鈉對于腰椎、髖部部位的BMD分別增加22%(P=0.033)、23%(P=0.002)，且身體高度縮小更少(P=0.026)。但在分析結果時需謹慎，因 Sr置換骨骼中Ca，而出現BMD升高的假象。然而，最令人擔心的是其安全問題。以下有兩項研究揭示了雷奈酸鍶能增加心臟風險事件。其中Ringe等[38]研究報道了雷奈酸鍶組心臟事件發生率為8.7%高于安慰劑組的4.6%。同樣TROPOS研究發現雷奈酸鍶嚴重不良心臟事件絕對風險增加2%，主要為心力衰竭和心肌梗死。另有來自關于使用雷奈酸鍶安全的報告提示其心肌梗死絕對風險增加了0.6%。鑒于此，歐洲藥品管理局藥物警戒風險評估委員會部分專家認為應該暫停其注冊[39]。針對以上風險有必要進一步完善臨床研究，探討雷奈酸鍶在骨質疏松治療過程中的總獲益。

6 骨硬化蛋白單克隆抗體

羅莫索單抗是首個批準用于骨質疏松治療的骨硬化蛋白單克隆抗體。骨硬化蛋白可通過包括Wnt/β-鏈蛋白經典信號通路在內的不同途徑抑制骨形成和促進骨吸收。故羅莫索單抗兼具促進骨形成和抑制骨吸收的雙重作用[40]。已有多項RCT研究證實了羅莫索單抗在絕經后女性中應用的價值[41-42]。一項3期臨床RCT研究[43]證實羅莫索單抗治療6個月時BMD增加，具有統計學意義(P=0.0033 vs安慰劑組)。治療12個月后，羅莫索單抗組比安慰劑組的腰椎、股骨頸、髖部BMD分別增加10.9%、2.4%、3.0%(P均<0.01)。同時CTX出現統計學意義下降(P<0.01)。組間耐受性無差異。與絕經后女性研究結果相似，羅莫索單抗在MOP中的應用同樣表現出良好的療效。

7 選擇性雌激素受體調節劑

雌激素受體分布具有區域差異，骨組織中松質骨以β受體為主，密質骨以α受體為主。SERMs通過β受體作用于雌激素反應元件時起純抑制性作用，抑制骨轉換，防止微結構破壞。通過α受體起部分激動作用，增加皮質骨BMD[44]。一項為期24個月多中心RCT研究將1 392名前列腺癌雄激素剝脫性治療(ADT)患者隨機分成托瑞米芬組(80 mg/d)和安慰劑組。研究結果顯示托瑞米芬組腰椎、股骨頸、髖部BMD分別增加1.6%、0.2%、0.7%，安慰劑組分別下降0.7%、1.3%、1.3%，組間差異有統計學意義[45]。治療2年后托瑞米芬組骨折發生率2.5%、安慰劑組為4.9%，骨折風險降低50%(P<0.05)，BTMs亦出現統計學意義下降(P=0.031)。不良事件方面，托瑞米芬組血栓風險(2.6%)大于安慰劑組(1.1%)，其他不良事件發生率相似[46]。綜上，托瑞米芬應用于接受ADT治療患者能夠顯著提高BMD，減少骨折發生風險，是否用于無性腺抑制MOP患者尚待進一步研究。目前FDA并未批準用于MOP患者。

8 雄激素及選擇性雄激素受體調節劑

睪酮替代治療能夠有效提高性腺功能減退MOP患者的BMD，其機制主要為經芳香化酶轉化為雌激素，此外也可直接作用于成骨細胞，兩者共同促進骨合成代謝[47]。一項為期1年的RCT研究將211例性腺功能減低患者分成睪酮凝膠組(初始劑量為5 g/d，以后參照年輕男性血清睪酮水平動態調整劑量)和安慰劑組，1年后治療組腰椎小梁容積骨密度(vBMD)和估計強度較安慰劑組分別增加6.8%、8.5%(P均<0.01)，在髖部表現出同樣療效(P均<0.01)，但其增加程度不如脊柱明顯。以上兩者變化與血清中總睪酮、雌激素濃度呈正相關[48]。另一項研究證實低劑量睪酮同樣有效[49]。雖然睪酮替代治療能夠有效提高性腺功能減退MOP患者BMD，但減少骨折發生風險仍缺乏充足證據[47]。美國內分泌學會2012版《男性骨質疏松》指南推薦睪酮替代治療時應合并使用具有抗骨質疏松骨折療效藥物，特別是高骨折風險患者[50]。并在以下情況不推薦使用：高風險(乳腺癌、轉移性前列腺癌)、中高度風險(未評估的前列腺結節、PSA>4 ng/mL、HCT>48%、難以控制的心衰等)。需要注意的是，現有的證據難以說明其增加心血管、靜脈血栓、誘發前列腺癌等風險[51]。鑒于睪酮替代治療的不良反應，選擇性雄激素受體調節劑(SARMs)似乎是理想的選擇。SARMs具體對不同組織產生選擇性作用機制仍不十分清楚，可能與組織特異性5α-還原酶活性有關。在臨床前試驗階段，SARMs可預防卵巢切除和閹割大鼠骨質流失，增加骨強度。但仍未有相關藥物開展抗骨質疏松治療的臨床研究[52]。相關研究進展值得拭目以待。

9 組織蛋白酶K抑制劑

組織蛋白酶K由破骨細胞分泌的一種半胱氨酸蛋白酶，主要水解骨基質中有機成分-I型膠原蛋白，導致骨微結構破壞。奧當卡替(odanacatib，ODN)為目前臨床證據最為充足的選擇性組織蛋白酶K抑制劑。已有多項研究證實其在絕經后女性中的良好療效[53]。同時在PK/PD及最大抑制分數方面老年男性與絕經后女性無臨床差異[54]。一項為期2年的RCT研究將292名MOP患者隨機分成ODN組(50 mg/周)和安慰劑組。2年后ODN組腰椎、髖部BMD較基線分別增加6.9%、1.9%(vs 安慰劑組P<0.01)，同時ODN顯著降低骨吸收標志物(vs 安慰劑組，P<0.01)，不良事件無統計學意義[55]。故ODN在MOP患者中的應用前景值得期待。

10 用藥順序與聯合治療

隨著骨質疏松治療藥物的不斷增多，各種藥物之間的序貫治療對于持續增加骨折敏感部位BMD、減少骨折風險尤為重要。現有證據表明，首次接受抗骨質疏松治療建議使用促進骨合成代謝類藥物-特立帕肽，而不是抗骨質吸收類藥物，當然合并性腺功能減退者可加用睪酮。如果首次使用抗骨質吸收類藥物-雙膦酸鹽、狄諾塞麥等，當需要轉換為特立帕肽治療時會出現短暫快速的BMD下降甚至接近基線水平，導致骨折風險增加，尤其是近10年出現過骨質疏松性骨折的患者[56-57]。一項隨機對照研究[58]證實了從特立帕肽過渡為狄諾塞麥表現為BMD持續增加，而狄諾塞麥轉換為特立帕肽則出現BMD短暫快速下降。對于聯合治療，即抗骨質吸收+促進骨合成代謝藥物，現有的證據似乎并沒有顯現出明顯優勢。阿侖膦酸鈉、唑來膦酸鈉分別聯合特立帕肽治療，聯合治療組與特立帕肽治療組BMD增加相似或低于特立帕肽治療組[17，59]。例外的是，一項為期2年的隨機對照研究證實了狄諾塞麥與特立帕肽聯合治療后腰椎、股骨頸、髖部的BMD增加明顯高于狄諾塞麥、特立帕肽單獨治療，差異有統計學意義，可考慮作為骨折風險最高人群治療方案[60]。

11 展望

對男性骨質疏松的產生機制及病因的認識已取得重要進展，但基于BMD或FRAX診斷證據仍不如絕經后女性充分，因此在男性中建立最優化的具有成本效益的治療閾具有十分重要的意義，以提供充足證據減少骨折風險。目前上市的抗骨質疏松藥物大多首先在絕經后女性中開展大型RCT研究，然后在MOP患者中開展持續時間短、較小型的RCT研究，終點以BMD為主要結果，而非減少骨折風險，難以體現MOP患者的特殊性及產生最優化的治療方案。對于MOP而言，具有雙重調節作用的羅莫索單抗、組織蛋白酶K抑制劑、新甲狀旁腺素制劑可能具有更大的治療潛力。同時SARMs的開發利用將為MOP患者帶來更特殊的意義。