腎性骨病發病機制研究及進展

程海濤 張曉暄 李銀輝

吉林省一汽總醫院，吉林 長春 130013

1 腎性骨病的概念

腎性骨病(renal osteopathy)，泛指繼發于腎臟疾病的代謝性骨病，如纖維性骨炎、骨質疏松、骨軟化、無力型骨病、骨硬化、混合型腎性骨病、骨淀粉樣變等。分為廣義腎性骨病與狹義腎性骨病兩類。廣義的腎性骨病是指一切和腎臟有關的骨病，如患腎病綜合征時發生的骨病、腎小管酸中毒伴發的軟骨病等；狹義的腎病骨病也稱腎性骨營養不良(renal osteodystrophy，ROD)，即慢性腎臟病礦物質和骨代謝紊亂(chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD)，是慢性腎功能衰竭(CRF)時由于鈣、磷及維生素D代謝障礙，繼發甲狀旁腺機能亢進，酸堿平衡紊亂等因素而引起的骨病。

腎性骨病的主要臨床癥狀有：骨痛、骨變形、假性痛風、病理性骨折，多伴有近端肌病和肌無力、行走困難，兒童多表現骨畸形，如佝僂病性改變、長骨成弓形、骨骺端增寬、骨骺脫離及生長停滯，成人主要表現為脊柱彎曲、胸廓畸形及骨端的杵狀變，骨外表現為皮膚瘙癢、軟組織及血管鈣化，嚴重影響患者的生活質量[1-2]。

在慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的早期，腎性骨病就開始出現，當腎小球濾過率(GFR)<50 %時，半數患者會出現腎性骨病的病理變化。發展到慢性腎臟病終末期(尿毒癥期)時，幾乎100 %的患者都會出現腎性骨病。慢性腎病患者椎體和髖部發生骨折的概率是非慢性腎臟病患者的3～4倍[3]。

2 腎性骨病的主要發病機制

腎性骨病的發生機制主要與下列因素有關。

2.1 鈣磷代謝調節障礙

腎衰早期，鈣磷代謝調節出現障礙，血鈣減少，尿磷排出減少，血磷升高，引起甲狀旁腺增生，PTH分泌增加。PTH作用于骨骼釋放Ca2+，代償性調節血鈣水平。隨腎衰進一步發展，代償能力下降，高血磷、低血鈣、高PTH水平使骨鈣進一步釋放，最終導致纖維性骨炎。

2.2 甲狀旁腺機能亢進

腎衰早期即出現甲狀旁腺增生及血PTH水平增高，其程度與腎衰嚴重程度相關。繼發性甲狀旁腺機能亢進，引起一系列骨內、骨外病變。

2.3 維生素D代謝障礙

腎功能衰竭時，皮質腎小管細胞內磷水平明顯增加，抑制1,25(OH)2D3合成。促進骨礦沉積與腸鈣吸收作用減弱，持續性低鈣血癥及腹膜透析患者維生素D水平下降均導致骨礦沉積減少，引起骨軟化癥。同時腸鈣吸收能力減弱，血鈣下降，繼發甲狀旁腺機能亢進，引起纖維性骨炎。

2.4 鋁中毒

鋁在骨前質與礦化骨之間沉積，與骨膠原蛋白形成交聯組合，破壞骨重建的感應效能，使破骨細胞與成骨細胞數目減少，酸性磷酸酶和堿性磷酸酶活性降低，抑制骨形成與骨礦化水平。

2.5 代謝性酸中毒

慢性腎臟病患者易出現代謝性酸中毒。代謝性酸中毒可直接刺激骨鈣釋放，增加PTH對骨鈣的敏感性。代謝性酸中毒時，可促進骨鹽溶解，使更多的磷釋放到細胞外液。酸中毒也可抑制腸道對鈣、磷的吸收，干擾1,25(OH)2D3的合成，抑制骨對PTH 的抵抗作用。酸中毒還可抑制成骨細胞功能，增強破骨細胞活動，使骨吸收增加，促進低轉換型腎性骨病的發生。

3 腎性骨病的分型

根據骨轉換速率，腎性骨病主要分為4種類型。

①高轉換型腎性骨病(high turnover bone disease,又稱predominant hyperparathyroid bone disease，PHBD)，是最常見的腎性骨病類型。發病機制與體內激素異常代謝有關，以甲狀旁腺功能亢進，甲狀旁腺素分泌增多最為常見[4]，同時伴有1,25(OH)2D3缺乏。高轉換型骨病時成骨細胞、破骨細胞增生活躍[5]，骨重建增加，處于高速率動態平衡，也稱高運轉或高代謝腎性骨病，骨礦化加速，骨小梁形狀和排列不規則，骨面積大量增加，周圍纖維化， 病理骨活檢主要表現為纖維性骨炎。纖維增生可致整個小梁區甚至骨髓發生纖維化。典型的生化改變包括：血鈣降低，血磷、堿性磷酸酶、骨鈣素、甲狀旁腺素(iPTH)水平顯著升高。X線檢查可發現骨膜下吸收、骨鈣化等特征性改變。

②低轉換型腎性骨病，包括骨軟化和非動力性骨病[6]。骨軟化是指新形成類骨質礦化缺陷，常由鋁沉積所致，血透患者中鋅中毒、氟中毒、鍶中毒也與骨軟化相關。非動力性骨病多與增齡、高鈣血癥、糖尿病、含鈣磷結合劑、營養不良、使用1,25(OH)2D3過度抑制PTH分泌，高鈣透析等因素有關，導致骨形成率和重吸收率下降，對鈣的緩沖能力下降，處理額外鈣負荷能力也下降，骨重塑能力下降，易導致異位鈣化[7]。慢性腎臟病患者PTH 相對不足，影響骨重建，骨轉運速率降低。臨床應用1,25(OH)2D3過量，可引起高鈣血癥，使高轉換型骨病轉化為低轉換型骨病。隨著增齡與性激素水平下降[8]，成骨細胞與破骨細胞生成減少，骨形成能力下降，成骨細胞凋亡增加，引起低轉換型腎性骨病。慢性腎臟病患者出現代謝性酸中毒，可促進低轉換型腎性骨病的發生。糖尿病時，高血糖及胰島素缺乏抑制 PTH分泌，增加骨膠原的AGE水平，AGE增加可以誘導成骨細胞凋亡，促進低轉換型腎性骨病的發生。

③混合型腎性骨病是由甲狀旁腺功能亢進和骨礦化障礙引起，以類骨質增加和骨髓纖維化共存為特征，骨轉換速率變化不定， 同時具有高轉化及低轉化型腎性骨病的特點。

④β2-微球蛋白(β2-MG)淀粉樣變性骨關節病。β2-微球蛋白是導致透析相關淀粉樣變性的主要因素[9]，CKD患者長期血液透析時，血透患者不能有效清除β2-MG，使β2-MG在組織內蓄積，形成淀粉樣原纖維。β2-MG對膠原和糖氨多糖具有高度親和性，主要沉積在骨、關節、肌腱等處，引起骨的囊性損害。隨著透析時間的延長，淀粉樣沉積明顯增加，彌漫性脫鈣、腕管綜合征和β2-微球蛋白淀粉樣變性骨關節病的發生率也相應升高，引起疼痛和骨折。

4 與腎性骨病相關的主要分子通路

隨腎性骨病的發生發展，一些重要的分子信號通路參與其中，形成復雜的分子信號通路網，在調控骨-腎軸過程中起重要作用。

4.1 腎臟-PTH通路

由甲狀旁腺分泌的PTH 所介導的腎臟-PTH通路為腎性骨病骨-腎軸的軸心，通過PTH與 PTH 受體(PTHR)結合而發揮生物學作用，是參與骨代謝的重要分子信號通路。通過調節骨鈣與血鈣之間的平衡來調節骨代謝平衡[10]。腎性骨病時，腎功能下降，影響鈣、磷代謝，腎臟生成1,25(OH)2D3能力下降，導致鈣代謝紊亂，血清磷水平過高，甲狀旁腺增生，繼發甲狀旁腺功能亢進，PTH分泌過多，腎臟-PTH生物通路機制紊亂。成骨細胞活性減低，破骨細胞活性代償性增加，骨鈣釋放入血，1,25(OH)2D3代謝異常，影響骨轉化、骨礦化、骨容量、骨的線性生長和強度，骨代謝平衡紊亂，血管或軟組織異位鈣化。

4.2 Klotho蛋白

Klotho 基因也稱為抗衰老基因。Klotho 基因編碼一種Ⅰ型單次跨膜蛋白-Klotho蛋白，主要在腎臟合成[11]，分為α-Klotho、β-Klotho、γ-Klotho 三種亞型，具有維持骨礦物質代謝平衡的作用[12]。在腎性骨病發生過程中，Klotho 蛋白可以與成纖維細胞生長因子23(FGF-23)及其受體結合成二價復合體，調節鈣磷代謝及 PTH 的合成與分泌[13]。Klotho 蛋白是細胞Ca2+離子通道依賴的調節劑[14]，可升高血鈣。Klotho 蛋白可在近端小管直接抑制鈉磷協同轉運蛋白，促進尿磷排泄，降低血磷[11]。腎功能正常情況下，Klotho蛋白可通過胞吞作用進入腎小管，不依賴于FGF-23而發揮增加腎小管鈣的重吸收與尿磷排泄的作用[15]，Klotho 蛋白也可與FGF-23協同作用抑制近端腎小管對磷的重吸收[16]，從而降低血磷。慢性腎臟病患者隨腎功能減退，Klotho 蛋白水平降低，誘導FGF-23 抵抗，抑制 PTH 作用減弱，甲狀旁腺組織增生，高PTH刺激骨骼釋放磷入血引起血磷增高，加重了鈣磷代謝紊亂。甲狀旁腺組織增生時，甲狀旁腺細胞表達膜型 Klotho 蛋白及FGF 受體能力下降，使二聚體中 FGF-23 抑制PTH 的作用減弱，引起高 PTH 血癥[17]。此外，Klotho 蛋白可與 FGF 受體協同抑制 25(OH) D-1α 羥化酶作用，減少活性維生素 D3的生成，加速活性維生素 D3的滅活。Klotho 蛋白對骨代謝具有調節作用，增加 Klotho 蛋白水平可能減緩腎性骨病的發生。

4.3 Wnt/β-catenin 通路

wingless related MMTV integration site/β-catenin 信號通路(Wnt/β-catenin 信號通路)是正常腎單元形成與腎臟發育的關鍵通路，在腎性骨病發生發展過程中具有重要調節作用[18]，屬于腎臟-PTH 通路的下游通路。Wnt/β-catenin 信號通路可影響骨形成與骨吸收，引起骨病發生；當腎臟損傷后，Wnt/β-catenin 信號可能重新被激活，對受損腎臟發揮修復與再生作用。

Wnt/β-catenin 信號通路對于腎單位的形成具有重要作用。它可調節腎形成祖細胞自我更新與分化，使之形成足量的腎單位。異常Wnt/β-catenin信號可導致腎臟發育不良[19-20]。Wnt/β-catenin信號通路可以抑制破骨細胞分化，降低骨吸收功能，增加骨密度。研究發現，敲除破骨細胞中的β-catenin，可以增加破骨細胞的數量，促進骨吸收程度[21]。Wnt/β-catenin信號通路也能在骨髓間充質干細胞、軟骨細胞和骨細胞中表達，在調控骨代謝中起重要的作用[22-23]。當腎臟受到損害時，Wnt/β-catenin 信號通路會被激活[24]。

研究顯示，梗阻性腎病、葉酸或缺血再灌注損傷誘導的急性腎損害、糖尿病腎病、多囊性腎病、阿霉素腎病、慢性移植腎病、殘余腎等多種慢性腎病時，β-catenin 表達上調[25-26]。

4.4 骨形態發生蛋白通路

骨形態發生蛋白(bone morphogenetic proteins，BMP)是轉移生長因子(TGF-β)超家族的重要一員，是胚胎骨骼形成與發育的關鍵調節蛋白。主要生物學作用是通過與相應的受體結合，誘導未分化的間充質細胞增殖，促進成骨細胞分化，促進骨形成，與骨組織的多種病理過程密切相關[27]。BMP-7是與腎性骨病最為相關的分子[28]。實驗研究顯示，慢性腎性骨病模型的動物給予外源性的 BMP-7，可以提高成骨細胞活性，抑制骨吸收，抑制骨小梁纖維化，且使血磷水平顯著降低[29]。BMP-7可以誘導間充質細胞向上皮細胞轉化，逆轉腎纖維化進程，促進損傷腎再生修復，保護腎功能[28]。BMP-7 也可在一定程度上預防腎性骨病血清鈣異常在血管內膜沉積而導致血管硬化的嚴重并發癥。慢性腎臟病礦物質和骨代謝紊亂時，PTH 信號通路異常，血清中的 BMP-7 持續下降，影響BMP 通路的功能，加速腎性骨病的進展。

5 腎性骨病的治療原則

5.1 腎性骨病治療的主要目標

腎性骨病的治療主要是針對鈣、磷、PTH、維生素D 的代謝紊亂問題：高PTH水平、低血鈣、高血磷、血1,25(OH)2D3降低等進行。腎性骨病治療的主要目標是：①盡量維持正常的血鈣、血磷水平，減少由鈣磷乘積升高引起的心血管事件的發生率；②防止和糾正甲狀旁腺功能亢進、甲狀旁腺增生，減少PTH 的分泌，控制血PTH水平；減少由PTH水平升高引起的心血管事件的發生率與死亡率；③預防并逆轉轉移性鈣化；④糾正 1,25(OH)2D3的缺乏；⑤防止鋁和其他毒物在骨的沉積；⑥促進兒童的生長發育；⑦糾正代謝性酸中毒；⑧延緩腎性骨病的產生或發展；⑨避免與治療相關的不利因素發生。降低腎性骨病的嚴重性，維持骨代謝，預防軟組織和血管鈣化的發生。

5.2 腎性骨病的主要治療策略

腎性骨病的治療需要針對患者 ROD 病理生理的多個環節進行個體化治療。

5.2.1控制血磷

包括飲食控制與藥物治療。腎性骨病患者應限制飲食中磷的攝入，每日飲食中磷限制在 800～1 000 mg之間。藥物治療主要是應用磷結合劑減少腸道對磷的吸收[30]，主要的磷結合劑有：含鈣或鋁的磷結合劑、不含鈣、鋁的磷結合劑、含鑭的磷結合劑如碳酸鑭、煙酸戊四醇脂 (Niceritrol)等。通過透析每次能清除800 mg磷，腹膜透析每天能移除300 mg磷。

5.2.2調節血鈣

補充鈣劑或活性維生素D制劑及其類似物[31]，維持血鈣正常水平。腎性骨病時伴發低鈣血癥，臨床治療時，應糾正低鈣血癥，降低 PTH水平，減少骨質破壞，改善骨礦化不全。活性維生素 D 是腎性骨病治療的重要藥物。活性維生素 D主要是1,25(OH)2D3，能促進小腸對鈣的吸收[32]，升高血鈣，反饋性抑制 PTH 分泌，減少PTH水平，改善機體骨代謝。在骨組織中活性維生素 D可促進骨基質形成、類骨質礦化。活性維生素 D也可直接作用于甲狀旁腺，抑制甲狀旁腺細胞增生，抑制PTH mRNA轉錄，下調PTH水平，減少 PTH 合成與分泌。并能增加甲狀旁腺細胞維生素 D 受體(VDR)數目，提高甲狀旁腺細胞對血鈣變化的敏感性，恢復調節血鈣的能力。

5.2.3鈣受體(CaR)激動劑

CaR 激動劑屬苯烷基胺類化合物，能增強甲狀旁腺細胞膜上CaR對細胞外鈣的敏感度[33]，使細胞外鈣離子內流，并可動員細胞內鈣離子，迅速提高細胞內鈣離子濃度，并迅速降低 PTH水平。與活性維生素 D合用，可抑制PTH 分泌。使用時需定期監測血鈣水平[34]，適用于伴高鈣血癥的高轉化性腎性骨病[35]。

5.2.4血液凈化

臨床上大部分慢性腎臟病患者最終需要進行血液凈化治療[36]，幾乎所有透析患者均合并腎性骨病。普通血液透析(HD)通過彌散作用清除小分子毒素，對PTH清除效果較差，高通血液透析(HPD)與血液透析濾過(HPD)通過加大濾過膜孔徑、加強對流作用，可增加PTH 清除量。血液灌流(HP))與HPD、HPD聯合可高效率清除 PTH[37]，從而降低腎性骨病發生。

5.2.5甲狀旁腺切除術

甲狀旁腺切除術包括甲狀旁腺完全切除、次全切除和自體移植等，是治療腎性骨病繼發性甲狀旁腺機能亢進(SHPT)安全有效的治療方法[38]。可有效抑制 PTH，降低其他并發癥的發生。

腎性骨病是慢性腎臟病晚期與血液透析患者的重要并發癥，了解腎性骨病的發病機制，對腎性骨病及早診斷、制定合理治療策略，可降低慢性腎臟病患者的死亡率，提高生活質量。