鳶尾素在運動改善骨代謝中的作用研究

胡順宇 唐顯平 楊鋒 彭峰林*

1.廣西師范大學體育與健康學院，廣西 桂林 541006 2.廣西師范大學醫院，廣西 桂林 541006 3.湖南文理學院體育學院，湖南 常德 415000

骨是人體重要的生物力學和生理學組織，骨代謝是由成骨細胞(OB) 主導的骨形成和破骨細胞(OC) 主導的骨吸收共同作用來調控[1]。研究表明鳶尾素(Irisin)可以促進骨細胞的增殖、調控骨骼相關基因的表達、增大骨密度和骨韌性及骨強度等。鳶尾素通過Wnt、MAPK信號通路來增強成骨細胞的分化，通過RANKL信號通路抑制破骨細胞的形成[1-4]。鳶尾素可以增強有氧糖酵解來改善骨骼的合成代謝。運動可以通過激活PGC-1α轉錄因子，促進肌肉中FNDC5的表達，激活某種蛋白水解酶而對鳶尾素的表達進行調控[5]。通過合理的運動方案促進鳶尾素的分泌增加，進而來改善骨的代謝。鳶尾素能夠改善骨代謝的發現，大大的促進了治療骨代謝疾病方面的研究。

1 鳶尾素概述

1.1 鳶尾素的分子結構

鳶尾素是蛋白質水解酶在FNDC5的第30個氨基酸位點剪切掉一個信號肽(SP)和在FNDC5的第142氨基酸位點剪切掉疏水性結構區域(H)后形成的由111個氨基酸組成的蛋白激素。鳶尾素在哺乳動物進化中有顯著的保守性，人和小鼠中的鳶尾素基因序列同源性為100%[6]。

1.2 鳶尾素的醫療價值

自2012年鳶尾素發現以來，研究者發現鳶尾素在治療肥胖、2型糖尿病、脂代謝和心血管疾病、非酒精性脂肪肝、多囊卵巢綜合征和骨代謝疾病等方面具有良好的作用[7]。鳶尾素具體表現在能促進白色脂肪組織向棕色脂肪轉換[8-9]、調節胰島素的抵抗[10]、緩解晚期糖基化終末產物誘導的炎癥、減少導致內皮功能障礙的炎性信號體[11]、促進成骨細胞增殖分化[12]、改善骨代謝[13]、改善認知功能[9]、減輕缺氧缺糖誘導的神經元損傷[14]、抗細胞凋亡和抗氧化應激、減輕內皮細胞損傷[15]等。

1.3 鳶尾素在人體的分布和分泌

鳶尾素不僅分布在骨骼肌中，在人的大腦、腎臟、肝臟、心臟、骨髓、皮膚結締組織也有鳶尾素的存在，甚至在人的血液和唾液中也存在鳶尾素[16-20]。研究發現通過運動[10]、饑餓[21]、冷暴露[22]、高溫、藥物等都可以促進鳶尾素的表達。

2 運動與鳶尾素

運動是鳶尾素分泌的決定因素。我們知道鳶尾素分泌隨著運動而增加，但是運動強度(高強度或持續中度)對鳶尾素分泌的影響仍然不確定。研究表明，與有氧運動相比，急性運動使鳶尾素分泌的量增多[23]，高強度運動鳶尾素分泌的量更多[24-25]。研究發現鳶尾素分泌受運動時間段的影響，受試者進行不同時間段的30 min有氧運動，發現清晨鳶尾素分泌量最低，晚上九點左右鳶尾素分泌量最高[26]。鳶尾素的分泌與運動存在復雜的關系，需要我們繼續探索。

2.1 運動與肌肉中的鳶尾素

肌肉是一種內分泌器官[27]，運動可以誘導肌肉釋放肌肉因子鳶尾素[28]。骨骼肌分泌鳶尾素量與肌纖維類型、運動時間、年齡階段、訓練水平、人群有關[25,29-31]。鳶尾素分泌與肌纖維類型有關，進行短時間的耐力訓練，3 h后檢測發現快肌中的鳶尾素分泌增加，而慢肌中的鳶尾素分泌減少[32-33]。鳶尾素分泌與運動時間有關，讓小鼠運動1 h，5 h后骨骼肌中FNDC5 mRNA與運動前沒有顯著差異。讓小鼠經過自主跑輪運動3周，骨骼肌中的FNDC5 mRNA與運動前存在顯著差異[7]。鳶尾素分泌與運動訓練水平、人群有關，Pekkala等[34]發現1 h低強度有氧運動和21周耐力訓練方案，中年男性骨骼肌PGC1 - αmRNA、FNDC5 mRNA未發生顯著變化，1 h急性大強度抗阻運動使中年男性骨骼肌中的FNDC5 mRNA表達提高了1.4倍。同一研究發現在1 h急性大強度抗阻運動中，青年男性和老年男性受試者骨骼肌中PGC1-αmRNA變化比中年男性大很多。

運動對骨骼肌中的鳶尾素變化受到肌纖維類型、運動時間、人群等因素的影響，這其中與受試者年齡、身體素質、環境等因素是否有關聯還需要考證。

2.2 運動與血液中的鳶尾素

一次性短時間大強度運動可立即使血液中鳶尾素水平顯著升高，而較長時間運動，對血液中鳶尾素的水平沒有影響，并且與運動類型(有氧/無氧)無關聯[31,35-36]。4種不同運動方案 (1 h低強度的騎車運動、一組高強度的力量訓練、21周每周兩次的有氧運動和有氧聯合抗阻運動)來研究血液中鳶尾素和FNDC5水平的改變，發現只有一次性高強度力量訓練會引起受試者血液中鳶尾素水平的變化[36]。

血液中鳶尾素與運動強度和運動時間有關聯，一次短時間大強度運動可以使血液鳶尾素水平迅速提升, 而較長時間的運動訓練方案未能使血液中鳶尾素水平顯著變化。我們推斷這可能與長時間的運動訓練不能使保持較高運動強度有關系。

3 肌肉運動與骨代謝

我們知道大部分運動員退役后骨量會流失，同樣骨質疏松癥和失重狀態都會使人的骨質流失，脊髓損傷或癱瘓狀態的患者的骨密度會下降，這幾類情況都與運動有聯系[37-38]。運動對骨的代謝和骨骼健康有廣泛益處，并在治療骨疾病時經常作為非藥物治療方案[39]。學者們[40]很早就認識到運動對骨形成、增加骨密度有促進作用，推測是肌肉運動伴隨著骨骼受外力負荷的刺激產生的效果。肌肉也能以一種非機械的方式間接影響骨的動態平衡，即通過肌肉運動分泌的鳶尾素、IL-6、IGF-1等肌肉因子來調控骨形成和骨吸收[41]。12周的有氧運動干預可以增加2型糖尿病合并骨質疏松患者的骨密度[42]。對足球運動進行鳶尾素與人體骨礦物質研究時發現，運動員體內的鳶尾素要高于常人，并且鳶尾素的水平與人體骨礦物質水平呈線性相關[43]。觀察3周自由活動狀態下的小鼠，發現運動的小鼠比未運動的小鼠骨骼肌中的鳶尾素水平高，運動的小鼠成骨細胞分化程度大于未運動的小鼠[44]。運動的小鼠比后肢懸吊小鼠體內的鳶尾素水平高，后肢懸吊小鼠肌肉萎縮和骨質流失，給其注入鳶尾素可以恢復肌肉質量和骨質健康[45]。

運動可以直接通過機械力的作用來改善骨骼健康，也可以通過分泌的鳶尾素來改善骨代謝。

4 鳶尾素與骨代謝

研究發現鳶尾素可以增加年輕健康小鼠的皮質骨密度，骨膜周長和骨的韌性。因后肢懸吊引起的骨質疏松和肌肉萎縮的小鼠，在使用鳶尾素治療后可以恢復骨質的量和肌肉的質量[45]。研究人員對小鼠注射鳶尾素后，小鼠的骨小梁和皮質骨厚度以及成骨細胞數量增多[3]。有研究[46]對因患病引起骨代謝疾病的小鼠使用鳶尾素治療后，小鼠骨的形成速率增加。研究發現運動小鼠成骨細胞比體外成骨細胞的堿性磷酸酶(ALP)和I型膠原mRNA表達水平高，給體外的成骨細胞加入鳶尾素后，堿性磷酸酶(ALP)和I型膠原mRNA的表達水平升高[47]。

人體血液中鳶尾素水平與硬化素水平呈負相關[48]。在運動員中，鳶尾素與人體的骨密度和骨骼強度之間存在正相關[49]。在患有糖尿病的兒童中，血液中鳶尾素水平與骨骼質量呈正相關[50]。健康兒童血液中鳶尾素的水平與兒童的骨礦物質含量呈正相關[51]，絕經后婦女血液中的鳶尾素水平與骨密度呈正相關[52]，骨質疏松患者的鳶尾素水平低于正常值[53]。研究人員對中國6 000多名老年人群進行鳶尾素與骨骼的研究，發現血液中的鳶尾素與中國老年男性髖部的骨密度有相關關系[54]。足球運動員的人體不同骨骼部位(腰椎、頭部、右臂)的鳶尾素與其部位的骨密度呈線性相關[43]。研究發現人血清中的中鳶尾素水平越低越容易發生髖骨骨折[55]。鳶尾素促進成骨細胞增殖，是骨礦物質狀態的決定因素之一，其作用程度大于骨堿性磷酸酶和甲狀旁腺素，這表明鳶尾素可能是骨形成的重要指標之一[54]。

無論是在動物實驗和人體實驗中，都已證實了鳶尾素可以改善骨代謝，鳶尾素的量與骨骼健康存在關聯，鳶尾素可以治療骨代謝疾病。

4.1 鳶尾素直接作用骨細胞改善骨代謝

在對成骨細胞加入鳶尾素后，發現不同水平的鳶尾素都可以使成骨細胞增殖[56]。Qiao等[2]研究發現鳶尾素可以直接靶向成骨細胞，使成骨細胞增殖，這種作用沒有通過任何介導。

4.2 鳶尾素通過調節骨骼基因改善骨代謝

在骨髓基質細胞中，鳶尾素可以上調Atf4、Runx2、Osterix、ALP、Colla1的表達。鳶尾素誘導成骨細胞分化最初是由Atf4介導的，然后鳶尾素上調成骨細胞的轉錄因子Runx2、Osterix、ALP、Colla1進而促進成骨細胞分化[40,56]。鳶尾素可以通過下調骨細胞中Sost的水平和增加ALP活性來改善骨代謝[40]。

4.3 鳶尾素通過Wnt信號通路改善骨代謝

Wnt信號通路主要影響骨髓間充質干細胞及成骨細胞增殖和分化[57]。肌肉通過釋放鳶尾素增加脂肪的能量代謝，脂肪在能量代謝過程中分泌Wnt10b進行調控Wnt信號通路[46]。OPN是Wnt/β-catenin 信號通路下游因子，可以通過提升OPN促進軟骨細胞 MMP-13 的表達[58]。研究發現鳶尾素能通過Wnt/β-catenin 信號通路使小鼠脛骨中骨橋蛋白(OPN)較高表達[47]。鳶尾素可以使成骨細胞中調控Wnt信號通路相關的蛋白(LRP5)和β-catenin增加的表達增加[40]。Zhang等[3]在2017年發現鳶尾素可以直接向骨細胞發出信號，通過Wnt/β-catenin信號增加使Osterix、Runx2、特異性AT-豐富序列結合蛋白2、骨唾液蛋白和I型膠原表達上升，促進成骨細胞的分化。有研究者發現鳶尾素可以使硬化素降低，使經典Wnt信號通路增強[40,59]。鳶尾素可以通過與Wnt/β-catenin 信號通路發生級聯反應來調控骨代謝。

4.4 鳶尾素通過MAPK信號通路改善骨代謝

MAPK是一組絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，MAPK信號通路則是一個非典型的BMP信號通路，主要包括(p38、ERK、JNK)信號通路，它能夠促進成骨細胞的增殖及分化[60]。Qiao等[2]在鳶尾素處理成骨細胞中添加P38/MAPK、ERK/MAPK抑制劑，發現鳶尾素誘導的Osterix、Runtx2和ALP活性都下降了，證實鳶尾素通過激活P38/MAPK、ERK/MAPK信號通路促進成骨細胞的增殖和分化。鳶尾素可以通過P38/MAPK信號來增加骨鈣素和骨橋蛋白[2]。

4.5 鳶尾素通過OPG/RANKL/RANK信號通路改善骨代謝

RANKL/RANK信號通路在調控破骨細胞的形成及其在骨重建中發揮重要作用。骨髓基質及成骨細胞分泌一定量的 RANKL使破骨細胞分化，促進骨吸收，同時分泌相應數量OPG以防止骨過度吸收[61]。Zhang等[3]研究鳶尾素對RAW264.7細胞產生影響中發現，鳶尾素可以通過下調活化T細胞核因子來抑制RANKL，來減少破骨細胞的生成。在對懸吊的小鼠進行鳶尾素處理時，發現鳶尾素可以維持RANKL/OPG的平衡，鳶尾素可以直接作用成骨細胞和間接通過骨細胞來調控OPG[45]。

4.6 鳶尾素可以通過有氧糖酵解來改善骨代謝

甲狀旁腺激素(PHT)和IGF1參與骨骼的合成代謝和骨骼的分解代謝，研究發現PHT和IGF1來改善骨代謝的作用是通過有氧糖酵解增強來實現的[62]。張等[56]研究得出鳶尾素可以增強成骨細胞的有氧糖酵解，進一步使PHT和IGF1調節骨代謝的作用增強。

5 結語與展望

鳶尾素自2012年發現以來，在調控骨代謝的研究文章很多，鳶尾素促進骨代謝已經被證實。本文講述了鳶尾素的部分生物特性、運動與鳶尾素關系、運動與骨代謝、鳶尾素與骨代謝，得出運動可以促進鳶尾素的分泌，鳶尾素可以直接靶向成骨細胞、可以通過調節骨骼基因、通過調節骨代謝相關信號通路、通過有氧糖酵解來調控骨代謝。這些結論使得人們對鳶尾素與運動、骨代謝之間的關聯更清晰了，對鳶尾素作為藥物治療骨代謝和運動處方改善骨代謝的研究提供幫助。運動是人們公認的能夠促進健康的方式，運動是一個強有力的刺激新骨形成的行為。運動可以促進肌肉分泌鳶尾素，但鳶尾素分泌受到運動類型、運動強度、運動頻率、運動時間等影響，這其中的具體規律尚未被發現。在治療骨代謝疾病時，醫生常常推薦常規的運動和藥物治療相結合的治療方案，由于研究的不夠深入，并不能制定合理高效的運動處方。隨著骨代謝疾病的增多，在治療骨疾病方面進行研究意義重大，仍有很大的研究空間。鳶尾素分泌與運動方案、鳶尾素分泌與人群、鳶尾素改善骨代謝的機制、鳶尾素與人類骨代謝疾病等方面仍須進行更深入研究。