基因檢測指導下患者抗抑郁藥選擇的藥學服務實踐

李嘉

目前一線抗抑郁藥包括不同種類約十余種,一般藥物2～4 周開始起效,如4～6 周無效,可改用同類其他藥物或作用機制不同的另一藥物,換藥需緩慢疊加［1］。最廣泛應用的SSRIs 類藥物對重癥抑郁患者有效率約為50%,且常伴隨多種不良反應。藥物基因組學研究顯示細胞色素P450 酶基因多態性可通過影響代謝水平進而影響療效與毒性反應。利用現有的研究指導此類患者選藥可減少潛在不良反應發生率,改善治療反應［2］。本文將針對抑郁癥概念以及相關臨床癥狀,治療藥物的選擇現狀和基因檢測指導下抗抑郁藥選擇的可實施性進行闡述。

1 概述

1.1 抑郁癥 抑郁癥作為一種使患者持久處于低落情緒狀態的心境障礙疾病類型,隨著人均社會壓力的增加呈現出上升狀態。此類疾病雖已被證實可以治愈,但有多數治愈患者出現反復發作的情況,足以證實抑郁癥存在頑固性。該疾病存在較多典型癥狀,臨床常表現為思維遲緩以及意志活動減弱等,除此外,還能夠影響患者對生活的熱情度,誘發消化系統疾病與精神障礙。最常見的是睡眠質量降低,注意力障礙和交流困難。通過具體的癥狀表現以及精神障礙診斷統計手冊第四版(DSM-IV)、國際疾病分類-10(ICD-10)2 個診斷標準可以及時明確癥疾病。

1.2 抑郁癥治療藥物 抑郁癥的治療通常采取藥物和心理治療為主,癥狀嚴重的患者聯合兩種治療方式可以提高治愈率。臨床常用抗抑郁藥物類型較多,主要有去甲腎上腺素、5-羥色胺、特異性5-羥色胺能抗抑郁藥等幾種大的類型。但常規方法下選擇抗抑郁藥無法達到較高的治療效果,使用后同樣會導致不同程度的安全事件,最常見的是藥物不良反應。除了藥物安全事件,抗抑郁藥選擇不合理還會直接影響治療效果,有時甚至導致治療失敗。根據近年來基因檢測技術在抗抑郁藥物選擇中應用以來,已經證實,基因檢測選擇抗抑郁藥物可以在常規選藥的基礎上提升25%～30%的有效性。這種技術尤其針對首次治療失敗的患者,在二次選擇藥物治療時可起到指導性作用。但因為這種技術在臨床上尚處于探索階段,應用范圍不廣泛。

在此背景下,本院臨床藥師結合相關指南探索精神科藥學服務模式,開展了以藥學問診、基因檢測報告分析、療效監護、不良反應監護、藥物重整及患者和家屬用藥教育為框架的精神科個體化用藥服務。本文著重闡述基因檢測指導下的抗抑郁藥個體化用藥方案制定。

2 典型病例

2.1 臨床資料 患者女,22 歲,診斷：抑郁狀態。曾服用艾司西酞普蘭最高20 mg/d 總計8 個月,依從性佳,情緒略好轉,但整日嗜睡,無法恢復正常生活。入院心電圖回報竇性心律不齊,異常節律心電圖。醫師考慮換用舍曲林或氟西汀改善動力、提高覺醒,同時尋找對艾司西酞普蘭療效不理想的原因,避免在同類藥物中盲目尋找,向本院臨床藥師提請抗抑郁藥基因檢測。

2.2 基因檢測輔助抗抑郁藥個體化方案制定流程 醫師依據患者既往用藥史、本次治療重點、患者生理特點及經濟條件等,按需申請抗抑郁藥物、抗癲癇藥物等套餐項目。臨床藥師對患者和家屬行藥學問診,口腔拭子采樣后送檢上述檢驗所,返回報告后依據重點訴求,結合基因檢測結果制定患者個體化給藥方案供臨床參考,并跟蹤患者藥物治療情況,按需持續完善治療方案。

2.3 結果分析 臨床藥師分析患者基因檢測結果認為：①患者SLC6A4 基因型為突變純合型(SS),對艾司西酞普蘭應答不是最佳(2 級證據)［3］；②其CYP2C19基因型為慢代謝型,藥物代謝速率顯著減慢,可能使艾司西酞普蘭藥物濃度高于安全治療濃度,導致藥物不良反應風險增加,推薦其減半初始劑量,并滴定至應答或換用不主要經CYP2C19 代謝的藥物［4］；③患者使用說明書最高劑量連續服用8 個月,依從性佳,但療效不理想且出現嗜睡、竇性心律不齊癥狀,符合指南中推薦的足量足療程換藥原則［5］；建議緩慢減停艾司西酞普蘭,換用其他一線藥物,避免選用經相同代謝酶CPY2C19 代謝的舍曲林［6］；④推薦優先考慮無受SLC6A4 基因型影響證據同時具有改善動力作用的去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)類藥物度洛西汀或文拉法辛；⑤患者FKBP5 基因型為突變純合型(GG),對文拉法辛應答不是最佳(2B 級別證據)［7］,因此在SNRIs中推薦度洛西汀；⑥因度洛西汀具有去甲腎上腺素再攝取抑制作用,可能產生心動過速的不良反應(≥0.1%和＜1%),臨床藥師建議在換藥增量期間密切監測患者心率,增量后當日或次日監測心電圖。

醫師采納建議,選擇度洛西汀30 mg,q.d.,后逐漸增至30 mg,b.i.d.,5 周后患者復查心電無異常,癥狀好轉出院。

3 討論

抗抑郁藥的選擇之所以重要,是因為抗抑郁藥種類較多,但患者群體存在個性差異,在不清楚服藥個體對藥品代謝能力的情況下有可能導致不同程度的不良反應［8］,而造成嚴重不良反應的幾率也存在8%,嚴重不良反應可導致患者喪失基礎的生理機能,風險性較大。除此外不同人群服用同一種藥物最終見效時間也有一定差異性。關于抗抑郁藥的使用劑量同樣受多重因素的影響,其中包括了患者的體質量、性別以及年齡,是否有合并癥,服藥前同時要評估患者的各個臟器功能,是否有不同程度的肝腎功能損害［9］。抑郁癥存在一定的遺傳率,臨床用藥時需要加強對遺傳變異的檢測,單核苷酸多態性(SNP)可決定個體遺傳差異,占人類遺傳變異的近90%,因此人體對藥物代謝能力的差異性也因此有了區分。根據代謝快慢分為野生型純合子的快代謝型(EM),突變型雜合子的中間代謝型(IM),突變純合子的慢代謝型(PM)。不同基因個體臨床用藥后血藥濃度也有差異,根據基因的多態性分別選擇抗抑郁藥,可使其有效降低藥物毒性,與治療有較大的意義同時也是提高用藥安全性的重要舉措。

在藥物代謝方面,抗精神病藥物、抗抑郁藥物等臨床一線用藥中,經肝CYP1A2、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4 酶代謝藥物眾多,肝藥酶的不同代謝類型決定了不同藥物在體內能否處于適當濃度。在臨床應用中,可能出現在較低劑量下即表現出高血藥濃度時容易發生的不良反應。FDA 在藥品多種說明書中也標注了西酞普蘭、氟西汀等一線抗抑郁藥物代謝型基因組學信息,我國部分抗抑郁藥品說明書(如：草酸艾司西酞普蘭)中也標明：已發現經CYP 2C19 代謝的慢代謝者,本品的血漿濃度是快代謝者的2 倍。因此,在選藥過程中依據患者肝藥酶類型選藥可減少非廣泛代謝型患者因血藥濃度異常導致的療效不足或低劑量下即發生不良反應的風險［10］。

在療效與不良反應方面,與精神藥物作用密切相關的轉運體為單胺轉運體,突觸前單胺轉運體屬SLC6基因家族,其中SLC6A4 HTTLPR LL 基因型與SS 型或LS 型相比,在一線抗抑郁藥中應答率或緩解率更高；ABCB1(rs2235040)位點的相關研究顯示,T 等位基因與C 等位基因相比,與抑郁障礙患者使用西酞普蘭、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林及文拉法辛后發生的不良反應相關,推測與其對五羥色胺再攝取抑制劑的耐受相關；FKBP5(rs4713916)位點的研究表明對情感障礙患者而言,A 等位基因與G 等位基因相比,服用西酞普蘭、伏硫西汀、米氮平、帕羅西汀、選擇性五羥色胺再攝取抑制劑或文拉法辛應答更佳(2B 級證據)；HTR1A(rs6295)、HTR2A(rs7997012)、HTR2C(rs1414334)均為五羥色胺受體相關的基因位點,分別與對帕羅西汀、文拉法辛和西酞普蘭的應答以及奧氮平的代謝不良反應風險相關；MC4R(rs489693)的AA 基因型則與抗精神病藥物的更高體重增加風險相關；DRD2(rs1799732)GG 基因型與del 基因型相比有更高的抗精神病藥物不良反應風險［11］。

病例中,醫師依據經驗選擇了臨床廣泛應用的艾司西酞普蘭,該藥物相互作用少,安全性較好,常規劑量服用艾司西酞普蘭少見(≥1/1000 至＜1/100)心動過速,罕見心動過緩?；颊叱Ｒ巹┝糠煤蟪霈F竇性心律不齊。基因檢測結果指示患者對該藥物應答不佳且代謝減慢,且對同樣受SLC6A4 影響較大的其他5 種SSRIs 類藥物治療反應不佳,據此推薦,醫師選用具有雙通道藥理機制且相應酶代謝型正常的SNRIs 類藥物輔助臨床決策,收到臨床好評,也為精神科臨床藥師提供了新醫改下的服務思路。