基于“肝與大腸相通”理論談肝-腸道微生態-骨質疏松癥的相關性

強勝林 于海洋,2* 蔣宜偉,2 徐克武 曹盼舉,2 賈永龍 許宏斌 梁恬

1.甘肅中醫藥大學附屬醫院，甘肅 蘭州 7300002.甘肅中醫藥大學中醫臨床學院，甘肅 蘭州 730000

骨質疏松癥(osteoporosis，OP)主要是以全身的骨量減少，骨強度降低及骨的質量受損，導致骨的脆性增加、從而易發生骨折的老年性骨病[1]。目前，隨著我國人口平均壽命的升高及人口老齡化進程的加重，其已嚴重影響我國老年人群的生活質量[2]。有數據預測，至2020年，我國罹患此癥的患者將達到3億左右，約占全世界此患者的一半以上[3]。而用于治療此癥的醫療費用至2050年將達到1 600億左右[4]，因而，此病越來越受到醫學界的重視。目前中醫學對于此病的認識多從腎、肝、脾三臟虧虛立論[5]。本文中筆者將基于中醫學“肝與大腸相通”理論探討肝-腸道微生態-骨質疏松癥三者之間的內在聯系，從而進一步論證從肝論治骨質疏松癥的科學性，以期為臨床治療及研究此病提供新思路。

1 中醫學之“肝與大腸相通”理論

“肝與大腸相通”理論首載于明代醫家李梴所著之《醫學入門·臟腑條分》一書中。李氏言明此理論是引自無名氏之《五臟穿鑿論》的相關內容，大致內容如下所呈：“……肝與大腸相通……肺與膀胱相通……腎與命門相通”[6]。其中有關“肝與大腸相通”理論，李氏原文解注道：“肝病宜疏通大腸，大腸病宜平肝經”，此應為肝與大腸相通理論的原始出處。雖然其中未曾道明兩者相通的機制，然其為后世的研究指明了方向。其實，有關二者之間的相關性，早在《黃帝內經》時代就有論述，如《素問·調經論第六十二》載：“志有余則腹脹飱泄。”言明若情志不暢之肝氣不順則會導致腹脹泄瀉之腸病的出現。《素問·至真要大論第七十四》又載：“厥陰司天……冷泄腹脹”言明足厥陰肝經的病變亦可致腸病。反之，若肝氣順之肝病去，則腸病除矣。在臨床研究中，董金榮認為[7]肝氣衰為腸病之便秘的一個重要病機。同時裘黎明[8]又認為，氣機的升降失調亦為便秘的重要病機。李利軍等[9]認為肝氣郁滯、虛損以及肝經濕熱均可導致腸病泄瀉的出現。以上均可言明肝與大腸二者在生理、病理上的相關性，更是印證了“肝與大腸相通”理論的合理性。

現代研究證明，肝臟與腸道在胚胎時期具有同源性，二者均起源于前腸，同時，腸道相關淋巴細胞的前體源于肝臟[10]；另外，從解剖層面而言，肝腸主要是通過肝門靜脈相互聯系，而肝臟中約有80%的血液來自于肝門靜脈，而肝門靜脈中的血液則又主要依賴腸道中的血液回流，其中腸道菌群產物和經腸道吸收的毒素又主要依賴肝臟的新陳代謝；最后，從免疫防御層面上講，源于腸道細胞因子以及淋巴細胞可由門脈進入肝臟，而肝臟又通過肝腸循環以及膽汁的分泌影響腸道的功能，對源于腸道的細胞因子及淋巴細胞起到調節功能[11-12]。由此可見，肝與腸兩臟的關系是非常密切的。

2 肝與骨質疏松癥

《素問·六節藏象論》載“肝者，罷極之本……其充在筋，以生血氣”。中醫學認為，肝者，主筋而藏血氣，氣血充盈，則筋骨得養，人體康健。《素問·上古天真論》載“肝氣衰則筋不能動”。《難經·論經脈十四難》載：“四損損于筋……五損損于骨，骨痿不能起于床”。此言說明，肝氣衰竭，氣血不充，則筋痿不能用，失于對骨骼的收持，以致五損損于骨的骨痿之骨質疏松癥的發生。現代醫學研究發現[13]，OP是慢性肝病最常見的并發癥之一，張蘭鳳等[14]研究表明，病毒性肝炎患者其并發OP可能性會更大，付士武等[15-16]研究表明，肝病患者隨著肝臟功能損害的加重其并發OP的概率會更高，并且發現其病理機制主要是由血鈣降低、甲狀旁腺素(PTH)升高、血清ALT水平升高、維生素D水平以及Ca、P等離子的代謝紊亂所導致。可見，肝臟功能的正常與否與骨質疏松癥的發生密切相關。

3 肝-腸道微生態-骨質疏松癥

3.1 腸道微生態

人體胃腸道的微生態系統是人體微生物聚居的一個 “大倉庫”，約有1000多種微生物聚居于此，其中細菌數量就約達1014之多，其重量約為1～2.5 kg[17-19]。目前隨著科技的發展，人類對腸道微生態不斷深入的研究發現，人體腸道的微生物菌群更像是人體的又一器官，其不但對人體的消化系統具有重要的影響，并且對人體的免疫功能以及人體所患的各種疾病(諸如骨質疏松等骨病)及人體的健康狀況具有密切的相關性[20-21]。正常情況下，處于穩定狀態下而依附在腸道黏膜上的正常腸道菌群可以避免外來病原微生物的侵襲。除此之外，腸道菌群還能對腸道產生刺激，誘導人體產生免疫球蛋白G(immunoglobulinG，IgG) 對微生物抗原產生免疫應答，最終有效地預防疾病的發生。反之，倘腸道菌群失調，將會導致機體的代謝過程出現變化，進而導致如潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病以及骨質疏松癥等多種疾病的發生[22-24]。

3.2 肝與腸道微生態

目前，隨著科學技術的不斷發展以及有關肝與腸之間關系的研究不斷深入，愈來愈多的研究證明肝臟與腸道之間在生物學的功能上是密切相關的，二者之間的功能亦是相互影響的，現代醫學理論中的“肝-腸軸”理論也由此而誕生[25]。彭聰高[26]通過實驗研究證明，慢性肝病患者的腸道菌群存在著顯著的紊亂現象。同時，彭氏亦指出，正是這種現象的出現，為腸道益生菌臨床干預治療肝臟疾病提供了一個切入點。其設計實驗，得出結論認為采用腸道益生菌干預后的血清肝纖維化指標明顯改善，但其中機制不甚明了。還有學者[27-29]研究證明，健康人腸道菌群的組成相對肝病患者明顯穩定，并呈平衡狀態；而慢性肝衰竭患者的腸道菌群會有不同程度的菌群失調現象存在，反之，腸道微生態的分布及平衡被打破，會造成大量致病菌和內毒素的位移，將會加重肝衰竭的程度。由此可見肝與腸道微生態之間關系非常的密切。

3.3 腸道微生態與骨質疏松癥

當前，有關腸道微生態系統與骨質疏松癥相關性的研究已逐漸成為骨科界研究的熱點問題之一。并且已有不少研究證明二者之間確有明顯的相關性[22,30]。Frank等[31]研究證明腸道菌群的失調可導致炎癥性腸道疾病的發生，Tauseef等[32]研究證明，患有炎癥性腸道疾病的患者罹患骨質疏松以及脆性骨折的風險大于正常人群。Ghishan等[33]在此基礎上深入研究又得出結論，炎癥性腸病患者骨質減少主要原因是，腸道內鈣離子吸收不足，從而導致OP以及脆性骨折的發生率增高。反之，Ito等[34]研究證明，相對穩定的腸道菌群能夠有效預防腸道細胞氧化損傷以及感染，且有利于鈣離子的吸收。Li等[35]研究證明給機體補充適量的益生菌劑可以改善腸道的通透性，發揮防止骨量丟失的作用，從而預防骨質疏松癥的發生。

4 肝-腸道微生態-骨質疏松癥

基于以上文獻，可以看出，肝臟病變可導致腸道微生態紊亂，而腸道微生態紊亂又可導致骨質疏松癥的發生，由此我們可以得出肝-腸道微生態-骨質疏松癥的關系。在現代臨床上，郭栗良子等[36]研究表明，肝硬化患者常常會伴隨自體免疫功能下降、腸蠕動減慢等現象，加之門脈高壓、低蛋白血癥，可造成腸系膜的循環灌注不足，腸動力下降，最終導致腸道菌群失衡，腸道的有益菌減少。劉海燕等[37]通過實驗又證明，通過益生菌可以治療OP，其主要機制是益生菌可調節腸道菌群多樣性、腸道上皮屏障功能以及腸道菌群的免疫應答，從而調節腸道菌群產生以實現其防治骨質疏松癥的目的。另Ohlsson等[38]通過實驗研究亦證明，植物乳桿菌、副干酪乳桿菌等有益菌可明顯減少卵巢切除(OVX)小鼠體內的炎癥因子，同時增加具有成骨作用的骨保護素(OPG)的表達，從而抑制骨質疏松的發生。另肝臟是維生素D代謝的主要場所之一。劉濤等[39]證明慢性肝病引起的肝腸循環改變以及腸道營養吸收不良均可導致維生素D的缺乏。閆明先等[40]通過實驗研究證明，慢性肝病可以導致肝臟實質的損害，而這一過程又會影響維生素D在肝臟組織內25位羥基化的過程，最終使得血清1,25(OH)2D3的降低。而池肇春與孟志斌等[41-42]研究發現，血清1,25(OH)2D3可以促進腸道對鈣、磷的吸收，最終可影響骨質疏松癥的發生與否。

5 總結

綜上所述，肝臟、腸道微生態及骨質疏松癥三者之間具有密切的相關性。中醫學認為，肝臟虧虛則可導致骨質疏松癥的發生，而其病機大多學者多從肝腎同源以及肝主筋藏血立論，即肝臟陰血虧虛，以致精血不行，導致骨骼無以濡養，造成骨質疏松癥的發生。現代醫學研究表明，肝臟病變可造成腸道微生態的紊亂，而腸道微生態的紊亂又可導致骨質疏松癥的發生。此即為本文所述之“肝-腸道微生態-骨質疏松癥”軸。但遺憾的是，目前有關此三者相關性的研究多集中于肝與骨質疏松癥的相關性以及腸道微生態與骨質疏松癥的相關性之上，而有關肝病經影響腸道微生態而導致骨質疏松癥發生的研究少之又少。而早在我國明代，中醫學就明確提出了肝腸相通的醫學理論，明確說明肝臟疾病可影響腸道功能，而筆者認為腸道功能的異常必然是由于其內環境的紊亂所致，而腸道內環境紊亂，又可影響經腸道吸收之鈣、磷等離子的代謝，從而影響骨質疏松癥的發生與否，具體機制筆者已于上文作詳細敘述。可見，中醫學之“肝與大腸相通”理論為進一步探討肝腸之相關性以及腸道微生態與骨質疏松癥之相關性提供了一個契機，更是間接的從分子生物學角度論述了從肝論治骨質疏松癥的科學性。因此，在今后的臨床研究中，應進一步發掘中醫學之經典理論，從而為防治諸如骨質疏松癥等慢性疾患提供新思路。