中醫干預慢性腎臟病真實世界研究的可行性分析

李星銳，崔偉鋒，華瓊，唐桂軍

(河南省中醫藥研究院附屬醫院，河南 鄭州 450004)

慢性腎臟病(Chronic kidney diseases，CKD)可由多種原因引起，進行性進展，最終發展成對人類健康構成嚴重威脅的終末期腎臟病(End stage renal disease，ESRD)。CKD在進入終末期腎病之前，西醫治療尚無特效藥物，只能最大限度的控制并發癥，而采用合適的中醫藥治療CKD顯示出了一定的優勢[1-4]，但由于中醫藥治療CKD是根據不同的患者及同一患者的不同病理階段不斷調整中藥治療，體現的是個體化的辨證論治特點，這與隨機對照試驗(Randomized controlled trial，RCT)要求干預措施的一致性相矛盾，中醫藥治療CKD的RCT研究雖然不斷增多，主要是某一方對CKD的療效，失去了中醫辨證論治的精髓，不能形成高質量的循證醫學證據證明中醫治療方法的科學性，導致中醫藥治療CKD的臨床療效不被認可。因此，科學地評價中醫藥治療CKD的臨床療效及安全性是中醫藥干預CKD研究亟待解決的問題。本文將通過對中醫藥治療CKD臨床研究現狀和特點分析，指出中醫藥治療CKD研究應從理想的RCT研究回歸真實世界研究(Real world study，RWS)，并對研究指標的合理性、分組依據、混雜因素處理方法和研究中的關鍵因素做了詳細的論述，明確了真實世界研究能夠很好地解決中醫藥治療CKD臨床療效性評價缺乏合適研究方法的問題，為CKD中醫臨床研究循證醫學證據的獲得提供研究方法，對中醫藥治療慢性腎臟病臨床研究具有重要意義。

1 CKD中醫臨床研究文獻以隨機對照研究為主，整體質量不高

中醫藥治療CKD臨床研究中，主要采用的是隨機對照試驗(Randomized controlled trial，RCT)的方法，RCT文獻比重逐年增多[5]，但是整體質量不高，實驗設計不科學，臨床觀察大多都是在一個中心，可提供樣本量不足，空白或陽性對照較少，療效評估標準不一致，臨床療效驗證重復性差，治療周期短，缺乏準確性和客觀性。在指標觀察方面，CKD的中醫療效評價多采用癥狀評分和尿酸、血肌酐、尿素氮等，盡管其簡單直觀，但因其受運動、感染、水電解質紊亂和飲食等多種因素的影響，在疾病的發展中波動較大，而慢性腎臟病病程長，需要長期治療才能體現出治療效果，血肌酐、尿素氮、尿酸等特異效應指標只能反映患者當時的情況，不能更好的反映中醫藥長期干預的綜合效應，很難客觀評價中醫臨床療效，評估研究的價值遠不如使用終點結局指標。所以，中醫治療慢性腎臟病RCT臨床文獻的整體質量不高[6]。

2 RCT研究模式在CKD中醫臨床研究中具有局限性

RCT研究以隨機對照、盲法、客觀指標為基礎，資料易于收集和統計分析，結果真實性高，是臨床研究證據中的金標準。近年來，圍繞著中醫藥的臨床療效評價國內開展了大量的RCT，但形成高級別的證據不多。究其原因，RCT模式通過盲法和隨機對照設計，保持研究對象的同質化和治療措施的一致性，其優點是試驗人群有較好的同質性，采用固定的干預措施，研究結果具有較好的內部有效性，但其設計原理有天然局限性，因為真實世界醫療環境不同，外部真實性受限[7]。CKD的中醫藥治療注重的是整體觀念和辨證論治，不同的患者或同一患者不同階段都會表現出不同的證，很難做到研究對象的同質化。因此，中醫個體化辨證治療強調根據證的變化，對治療方案進行階段性地調整，這不符合 RCT 固定的干預措施。如不采用辨證論治，患者就得不到最好的中醫治療，不符合醫學倫理。

CKD的中醫藥治療方法如中藥保留灌腸、針灸、埋線等，差異性較大，很難實現安慰劑和盲法。CKD患者常合并有高血壓、糖尿病、腎性貧血、代謝性酸中毒、心衰等，需要經過長期辨證論治才能體現出療效，通過研究的干預措施與其他各種處理因素的綜合作用才能體現出最終的療效，特異效應對綜合效應不具有代表性，只有終點結局指標最能體現中醫療效，RCT研究一般周期較短，不適合終點結局指標的評價。這些無法解決的問題將制約著RCT在慢性腎臟病中醫臨床研究中的應用。

中醫治療CKD是以辨證論治為基礎的個體化治療，干預復雜，需長時間隨訪，不能保證干預措施的一致性和隨機、盲法的執行，并且受到倫理和依從性的挑戰。因此，RCT研究模式在CKD中醫臨床研究中具有局限性。

3 應增加真實世界研究模式在CKD中醫臨床研究中的應用

RCT研究是經典的臨床研究模式，在臨床醫學科學研究中被廣泛的應用，隨著臨床實踐的深入，為了更好地將研究方法融入臨床實踐，臨床實踐更好地促進研究成果，近年來，大力推廣和發展真實世界的研究理念，應增加其在中醫臨床療效評價中的應用[8]。

從政策層面看，2017年8月31日[9]美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration，FDA)指出在醫療設備監管決定中使用RWS證據的做法。2017年10月8日我國食品藥品監督管理總局發布了關于進一步改革醫藥醫療設備創新審批制度的咨詢意見[10]，該意見提到加快審查和批準，以滿足使用醫療設備和藥物的緊急臨床需要，允許急需藥物醫療器械投入市場，要求進行更多的投入后研究，這些研究屬于RWS的范疇。

從醫療大環境看，醫療大數據的構建給 RWS提供了很大的方便。各級醫保部門、醫療機構和醫療監督部門積累了大量的電子數據庫，為進行RWS提供了基礎。

從臨床研究的實際看，為了在臨床實踐中，更好地與臨床流行病學的研究方法相結合，方法學家正逐步進行修正研究設計，經典的隨機對照試驗已經通過多種形式進行完善和改進，如部分隨機對照試驗、交叉設計、病例序列研究等，其實用性大大加強。原有的設計方法如非同期隨機對照試驗、自身對照試驗等研究方法的實用性也逐漸被認可。臨床研究方法開始從理想世界的RCT研究回歸到真實世界研究。中醫藥治療慢性腎臟病的方法因人、因地和因時而異，治療方法各不相同，病程長、個體化治療和終點結局是CKD中醫臨床實際的基本特征。而真實世界研究方法剛好同慢性腎臟病中醫臨床實際的特征相吻合。

4 RWS在CKD中醫臨床研究中的優勢和存在問題

最理想的RWS是分層多中心前瞻性隊列研究，強調長期隨訪的結局指標與臨床實踐密切相關，更符合中醫緩慢、持久的療效特點，規避了RCT先天不足引起的實施困難，入選條件要求沒有隨機對照試驗嚴格，讓患者和醫生一起探討決定干預措施的可能性，尊重病人的價值，改善病人的依從性和臨床試驗的可操作性，能更好地評價中醫藥的臨床效果[11-12]。在慢性腎臟病中醫臨床中，將醫生經驗與患者實際狀態緊密結合的醫療模式作為數據源，隨訪觀察并收集詳細資料，研究人群更加符合真實狀態，以中醫藥干預的累積時間分組，以結局指標為效應指標開展臨床評價，符合中醫藥長期復雜干預的特點，能夠充分體現中醫藥治療的優勢，也符合真實世界研究的規律。

真實世界研究也存在數據混雜因素較多和收集困難的問題。基于真實世界研究是以中醫藥干預慢性腎臟病的中醫臨床實際為數據源，入組條件、收集數據的界定都不像隨機對照研究那么嚴格，收集到的數據分布零散，異質性強，混雜和干擾因素多，這都給臨床療效評價帶來了困難，如何消除混雜因素對臨床療效評價的影響是真實世界研究在慢性腎臟病中醫臨床研究中亟待解決的問題。慢性腎臟病病程長，在真實世界研究中需要長期堅持收集臨床數據才能保證研究的質量；完整的收集數據需要研究者和受試者的共同努力，受試者和研究者的依從性給數據的收集帶來了很大挑戰。所以，如何更好的收集到完整的數據，也是真實世界研究成敗的關鍵。

5 傾向評分法(propensity scoremethod，PS)可有效解決RWS療效評價中混雜因素干擾

RWS形成中醫藥治療CKD循證證據的關鍵是如何消除混雜因素對療效評價的影響。多元回歸、Logistic回歸、分層分析等是臨床評價中控制混雜因素的常用方法，對混雜因素進行校正要使用多元回歸，如果研究涉及太多的混雜因素，匹配就會變得不切實際，對樣本數量產生嚴重影響，如果全部樣本量進入統計模型，由于共線性等問題，可能無法正常估計統計模型的效應，分析將變得復雜和困難[13]。采用PS可以對多種不同混雜因素在兩組人群分布的不平衡進行同時控制。在國外，PS在大樣本中已廣泛應用，不只是局限于非隨機的臨床觀察性研究[14-15]。在國內，PS已經用于中醫臨床觀察的療效評價，認為PS適合中醫RWS的臨床特點[16-18]，可以解決真實世界研究中因臨床數據雜亂而致混雜因素相對較多的問題。因此，PS可有效解決真實世界療效評價中混雜因素干擾結果評價的挑戰，為RWS在慢性腎臟病臨床研究中的應用提供了保障。

6 依從性是RWS獲取完整中醫臨床數據的保證

CKD中醫干預臨床數據的完整性直接影響CKD中醫臨床療效的評價。真實世界的數據必須經過嚴格的數據收集才能成為真實世界的證據。CKD患者由于多次治療及衛生經濟學要求，決定了患者不能長期住院治療，臨床數據的完整性受到影響。長期有效的隨訪是獲取CKD患者中醫臨床數據的有效途徑。隨著隨訪時間的延長，研究者可能會出現懈怠，受試者可能會感到不耐煩，失訪問題就會凸顯，獲取的研究樣本量和結局指標數量也會受到影響。因此，在隨訪過程中，提高受試者和研究者依從性，控制脫失率是研究成敗的關鍵。

綜上所述，RCT研究是中醫藥治療CKD臨床研究文獻的主流，而RCT研究要求干預措施的同質性，不適合CKD中醫臨床療效評價，無法反映中醫辨證特點，不能真實的反映中醫臨床療效，導致CKD中醫臨床研究文獻循證醫學價值普遍較低；CKD中醫臨床研究應從理想世界RCT研究回歸真實世界研究，真實世界研究以中醫臨床實際為數據源，終點結局為療效評價指標，隨訪觀察并收集詳細資料，研究人群更加符合真實狀態，符合中醫臨床特點，最能體現CKD中醫臨床辨證論治的療效。構建適合CKD中醫臨床特點的真實世界研究，為中醫藥治療CKD循證醫學證據的形成提供研究方法，理想的真實世界研究是采用分層多中心前瞻性大樣本隊列研究和傾向評分法技術對中醫藥干預CKD進入終點事件的情況進行評價，以終點事件為結局指標，中醫藥累積暴露時間為分組依據，符合中醫藥長期復雜干預的特點，能夠充分體現中醫藥治療的優勢。完善的數據收集是真實世界研究的前提，需要研究者根據疾病臨床特點、文獻報道和專家經驗設計合適的數據收集表，通過合適的數據收集表收集CKD中醫臨床數據，根據患者采用中醫藥辨證論治暴露時間自然形成的隊列差分組，利用傾向評分法處理混雜因素，調整基線的可比性，評價中醫辨證論治療效。長期隨訪、提高研究者和患者的依從性是獲取高質量中醫臨床數據的關鍵。