中醫藥維持治療晚期非小細胞肺癌的研究現狀及展望

李玉瀟，張孝剛，胡帥航,張解玉，侯煒

(中國中醫科學院廣安門醫院，北京 100053)

2006年《與慢性病面對面：癌癥》中首次提出惡性腫瘤是一種“慢性、可控性疾病”[1]。同年，腫瘤被WHO劃入慢性病的范疇，“實現長期帶瘤生存”的概念逐漸被世界醫學專家所認可，并為之不懈努力。

化療作為惡性腫瘤的有效治療措施之一，一直以來在腫瘤治療過程中備受重視，但多個研究結果[2-4]提示，化療時間的延長非但未能轉化為生存優勢，反而能促進毒副反應的發生，降低患者的生活質量。美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology，ASCO)建議，臨床一線化療周期數應控制在6以內。而在此之前的很長一段時間內，進行一線治療4～6周期后達到最大緩解療效及最佳病情控制的惡性腫瘤患者，后續治療通常采用“觀望并等待”的模式，即定期復查，出現疾病進展后再接受二線治療[5]。

在臨床實踐中發現，患者在觀察期極易因擔心疾病進展而產生焦慮情緒，并且部分患者因疾病惡化導致沒有機會接受二線治療。正是基于這樣的診療現狀，腫瘤領域的“維持治療”理念得以提出。近年來，作為一種新型治療方式，維持治療逐漸在臨床過程中得到廣泛認可和支持。

1 現代醫學對維持治療的認識

上世紀70年代，在借鑒結核病的治療經驗的基礎上，St.Jude研究小組在治療兒童急淋序貫方案的過程中首次提出“維持治療”[6]。之后，維持治療的概念首先在血液科腫瘤的治療中得到驗證，并取得了積極性成果，隨后被引入到其他腫瘤的治療范疇，尤其是在非小細胞肺癌(Nonsmall-cell Lung Cancer，NSCLC)的治療中應用極其廣泛。

維持治療的理論基礎來源于Goldie &Coldman假說[7]以及Day模型[8]。Goldie &Coldman假說主張非交叉藥物的提早干預可使腫瘤細胞在耐藥產生前得到最大程度的治療。Day模型提出最有效藥物或方案的鞏固治療可使療效最大化。

目前較為公認的維持治療的概念是：在先期有效誘導治療達到最大腫瘤緩解療效后，選擇性的給予有效、低毒、方便的藥物長期治療至腫瘤進展或患者不能耐受。也可以被理解為一線治療的延伸或是提早進行的二線治療[9]。維持治療方案通常包括兩種：一種是連續性維持治療(continuation maintenance therapy,CMT)，又稱原藥維持，指在標準一線化療療效達到疾病穩定(stable disease，SD)及以上后，繼續應用之前治療方案中的一種或多種藥物(除鉑類藥物以外)；另一種是轉換性維持治療(switch maintenance therapy,SMT)，又稱序貫治療、換藥維持或早二線化療，指在標準一線化療療效達到SD及以上后，繼續應用與原治療藥物無交叉耐藥的另一種或幾種藥物[10]。

2 中醫學對維持治療的認識

中醫藥在我國已傳承數千年之久，其臨床療效經過了實踐的反復驗證后得到切實的肯定。目前已被廣泛地納入于國內惡性腫瘤尤其是NSCLC患者的治療方案之中。早期腫瘤患者應用中醫治療可以明顯降低復發風險，進行放化療的腫瘤患者配合中醫藥治療可以有效減輕放化療的副作用。基礎情況較差的患者接受中醫藥治療能夠提高生存質量，緩解腫瘤帶來的生存痛苦。

中醫治療惡性腫瘤的基本指導理念是“帶瘤生存”，其目的不在于縮小腫瘤,而在于提高生存質量,延長生存期。臨床上中晚期NSCLC患者在西醫治療的同時和后續階段廣泛地應用中藥治療(包括中藥湯劑、注射劑和中成藥)，實際上，筆者認為這種中醫藥配合性治療或后續鞏固性治療即可稱作中醫的“維持治療”。

中醫藥維持治療惡性腫瘤過程中展現出的“因人制宜”的特色，與現代醫學提出的“個性化治療”不謀而合，體現了中醫理念的先進性與前瞻性。并且，在辨證論治思維指導下的中醫治療具有多層次、多靶點的特征，是發揮中醫特色、實現療效最大化的前提和基礎，而NSCLC以其龐大的患病人群基數，成為最能體現中醫治療惡性腫瘤特色的優勢病種。

3 中醫綜合方案在NSCLC維持治療中的應用

從2011年開始中醫維持治療與隨訪觀察的臨床報道日益增多，并且多數以前瞻性、隨機分法入組，具有較強的可比性。在生存獲益方面，中醫藥在提高中位生存期(MST)、無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)方面均表現出一定優勢。

3.1 提高臨床療效

3.1.1 中藥湯劑

復旦大學附屬浦東腫瘤醫院黃云勝[11]的臨床試驗探究了肺積方維持治療對晚期NSCLC患者的PFS及生活質量的影響，將納入的60例患者隨機分為兩組，治療組(30例)口服中藥湯劑肺積方，對照組(30例)隨訪觀察，結果顯示治療組的PFS顯著延長且兩組數據有統計學差異(5.97個月vs4.5個月，P=0.025)。而且，接受中醫藥治療的患者KPS評分穩定性更好(穩定率80%vs47%，P<0.05)。

江西中醫藥大學黃炳輝等[12]將一線化療后病情穩定的晚期NSCLC分為對照組(42例)和觀察組(43例)。對照組給予對癥支持治療，觀察組給予扶正化毒方以及對癥支持治療，結果顯示，觀察組在生活質量、KPS評分及免疫功能方面均優于對照組(P<0.01)，觀察組PFS優于對照組[(7.3±0.85)個月vs(4.5±1.08)個月，P<0.01]。

這些給患者應用特定中藥組方進行維持治療的試驗大多以隨訪觀察組為空白對照，一些研究在PFS、KPS評分、生活質量、免疫功能方面取得陽性結果，但未見獲得OS數據的臨床報道。

3.1.2 中成藥

甘肅腫瘤醫院席彩霞等[13]研究了鶴蟾片在晚期NSCLC維持治療中的療效。研究者隨機將78例一線化療后病情穩定的NSCLC患者分為治療組(44例)和對照組(34例)，分別進行鶴蟾片維持治療和隨訪觀察。結果顯示治療組在延長患者PFS及生活質量的改善方面有顯著優勢(5.67個月vs 4.12個月，P=0.048)，主要不良事件為藥物相關性便秘。

山東中醫藥大學李慧杰等[14]觀察芪連扶正膠囊維持治療進展期NSCLC的療效，將64例入組患者隨機分為兩組，對照組(32例)對癥給予西醫最佳支持治療(Best Supportive Care，BSC)，觀察組(32例)在給予BSC的同時，加用芪連扶正膠囊，結果發現，芪連扶正膠囊顯著延長患者PFS(5.4個月vs 4.1個月，P<0.05)，但在總生存期方面無優勢(12.3個月vs 10.6個月，P>0.05)。

南京軍區總醫院劉志臻等[15]將30例一線化療后病情穩定的中晚期NSCLC患者分為兩組，其中一組(15例)予肺泰膠囊，另一組(15例)為空白對照，結果顯示肺泰膠囊組相中位PFS顯著延長(6.23個月vs 4.67個月，P=0.048)。并且肺泰膠囊組患者在臨床癥狀和體力方面改善明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。

新疆維吾爾自治區腫瘤醫院關榮等[16]觀察了參一膠囊對NSCLC的維持治療效果。納入62例經紫杉醇聯合順鉑的一線化療方案治療后維持期的NSCLC患者。隨機給予培美曲塞(30例)和參一膠囊(32例)。2周期后，參一膠囊組組治療總有效率及臨床受益率均優于培美曲塞組(χ2=5.489 vsχ2=6.441，P<0.05)；并且參一膠囊組在生活質量、細胞免疫學指標方面的改善均優于培美曲塞組(P<0.05)；兩組均未見明顯不良反應。

以單一藥物作為維持的臨床試驗中，對照組多為對癥支持治療或者空白對照，療效指標主要為PFS和生活質量。而OS方面較少涉及。研究常見干預方式是中藥湯劑和中成藥。大多研究結果證明，中醫藥維持治療在延長PFS方面優于觀察或對癥支持治療。

3.2 維持治療

3.2.1 中藥維持治療

上海中醫藥大學劉嘉湘[17]將304例Ⅲ/Ⅳ期非小細胞肺癌患者隨機分為中醫組和化療組。研究結果顯示：中醫組的中位PFS相較化療組明顯延長(6個月vs3個月P<0.01)。中醫藥治療組在病灶穩定率(67.83% vs 48.12%，P<0.01)方面明顯優于化療組，并且在 1、3、5年生存率和生活質量評分、免疫功能狀況等方面體現出顯著優勢(P<0.05)。

上海龍華醫院劉苓霜等[18]、姜怡等[19]、沈麗萍等[20]在多項研究分別對比了中醫綜合方案維持組(中藥湯劑、中藥靜脈注射劑、穴位貼敷)(34例)和單藥化療維持組(培美曲塞、吉西他濱、紫杉醇)(35例)的療效，結果顯示，中醫綜合方案維持治療組PFS較單藥化療維持組有明顯統計學差異(12.43周vs10周，P=0.025)，中位OS相對延長(18.80個月vs16.73個月)，但差異無統計學意義(P=0.063)；中醫綜合方案維持治療組疾病控制率和臨床癥狀評分方面均優于單藥化療組[60.53%vs30.77%，P= 0.002；( 5.84±3.49)vs(9.36±3.85)，P=0. 000]。

湖南中醫藥大學劉偉等[21]將60例一線化療后病情穩定的進展期NSCLC患者隨機分為益肺敗毒方維持治療組(30例)和培美曲塞單藥維持治療組(30例)，結果發現兩組PFS數據無統計學差異(12周vs16周，P>0.05)，研究者認為益肺敗毒方維持治療療效在PFS方面不劣于培美曲塞。由于未能隨訪至終點事件，無有效OS數據可供分析。但在改善患者臨床癥候、提高生活質量、增強免疫功能等方面，益肺敗毒方維持組顯示出明顯優勢(P<0.05)。

北京中日友好醫院李佩文[22]采用平肺方治療109例小細胞肺癌患者，對照組40例用CBP、ADM、V-P16等聯合化療，結果顯示，兩組患者腫瘤大小無變化，但中藥組在生存質量、減輕臨床癥狀方面明顯優于對照組。

中國中醫科學院廣安門醫院林洪生等[23]的研究證實，聯合中醫藥治療可以使NSCLC患者中位生存期(10.92個月)較西醫常規治療(8.46個月)延長2.5個月，且中醫藥治療能夠提高患者1年、2年生存率(89.66%vs79.11%,65.52%vs46.84%，P均<0.05)。

在近年來開展的多藥聯合的中醫綜合方案與現代醫學維持治療對照的臨床研究中，中醫綜合方案在PFS方面大多呈現出非劣效的研究結果，在OS方面未能得出陽性結果。但與此同時，中醫藥在提高患者生存之質量、減輕腫瘤負擔等方面顯示出明顯的優勢。

3.2.2 中西醫結合維持治療

中國中醫科學院廣安門醫院李叢煌等[24]研究了中西醫綜合方案維持治療與現代醫學維持治療對NSCLC患者生存期的影響。結果顯示，中西醫綜合治療在中位PFS方面，與現代醫學維持治療相比，兩組數據具有統計學差異，(16.87個月vs 13.67個月，P=0.015)，且中西醫結合治療能夠顯著提高患者1年、2年生存率(68.8%vs52.9%，P<0.05；26.7%vs13.9%，P<0.05)，與此同時，該試驗結果證實，中西醫結合治療可以明確改善患者體力狀況，提高生活質量，緩解臨床癥狀和減輕消化道反應。

加用中醫治療的中西醫綜合維持治療方案在延長晚期NSCLC患者生存期方面顯著優于單純現代醫學維持方案，并且在提高生存質量、緩解臨床癥狀方面具有顯著優勢。

4 討論

隨著現代醫學對于腫瘤認識的深入，針對腫瘤的治療觀念也實現了從“消除腫瘤”到“帶瘤生存”的轉變。在腫瘤患者逐漸延長的帶瘤生存期內，如何保障患者的生活質量越來越成為大眾所關注的治療要點。傳統中醫藥治療正以其獨具特色的療效優勢逐漸得到惡性腫瘤患者的認可。近年來國內各大臨床研究機構開展了大量試驗，既證實了中醫藥維持治療在中晚期NSCLC患者穩定病情、改善癥狀、延長生存期及提高生活質量等方面均具有一定的優勢作用；也為中醫藥腫瘤治療的合理性和規范化提供了循證醫學依據。

雖然中醫學在NSCLC維持治療中的模式及原則已初步建立，但仍存在許多有待探索及完善的地方：如研究納入樣本量及分中心數量較少；所得研究結果的循證等級尚待提高；中醫治療的干預方案繁多，實施方法各異，如何對研究結果進行有效評價尚未達成一致；目前的報道多以非劣效研究為主，中醫藥優勢可能的體現方向還有待探索。所以，如何在規范化治療原則指導下進行更高水平的中醫腫瘤個體化、規范化治療，形成與化學治療、放射治療、靶向治療、免疫治療等現代醫學治療模式互為補充的中醫維持治療模式，是當代中醫研究者前進的主要方向。