較低危骨髓增生異常綜合征的診治進展

丁宇斌 唐玉鳳 唐旭東

1.中國中醫(yī)科學院研究生院，北京 100700；2.中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院檢驗科，北京 100091；3.中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院血液科，北京 100091

骨髓增生異常綜合征（MDS）是一組異質(zhì)性克隆性造血干細胞疾病，目前MDS 的危險分層通過預后積分系統(tǒng)及其修訂版[國際預后積分系統(tǒng)（IPSS）/修訂版IPSS（IPSS-R）]進行定義，能夠較好地預測急性髓系白血病（AML）的轉(zhuǎn)化風險以及總生存期（OS）。特定的分子學異常（包括TP53、TET2、IDH1/2 等）可能對預后產(chǎn)生重要影響，將其納入現(xiàn)行的預后積分系統(tǒng)能夠完善OS 的預測能力。將其中IPSS 積分＜1.5 分（低危組+中危-1 組），IPSS-R 積分≤3.5 分（極低危組+低危組）劃分為較低危MDS，較低危占MDS 總量的1/2 以上[1]，治療的主要目的在于改善外周血象和提高患者生存質(zhì)量。因此，目前研發(fā)特定基因突變的靶向藥物改善外周血象，對臨床治療較低危MDS 極具應用前景。

1 納入分子學異常有助于提高危險分層的判斷精準度

作為一組異質(zhì)性克隆性造血干細胞疾病，MDS患者超過90%可以發(fā)現(xiàn)基因突變[1-3]，根據(jù)預后積分系統(tǒng)（IPSS 和IPSS-R 最為常用[4]）通常將新診病例劃分為較低危組和較高危組，兩者分別約占2/3 和1/3，危險分層能夠提示進展為AML 的可能性，并對預期生存期進行估算。當血細胞減少更為嚴重，原始細胞比例更高，細胞遺傳學分組更差時，預后積分更高，往往提示患者的預后更差。

現(xiàn)有的預后積分系統(tǒng)有其局限性[1]：①對于初治MDS 患者預測性較好，而對于治療后的患者其預測精準度會明顯下降；②治療相關(guān)性MDS 除外；③未納入分子學異常，而分子學異常可以明顯地影響危險分層。近期研究[5]將特定的基因突變（EZH2，SF3B1 和TP53）、年齡和IPSS-R 積分賦予不同的權(quán)重，這種將分子學異常納入IPSS-R 的危險評估方法，提高了預后積分系統(tǒng)的精準度（C-index 從66%上升至68%），進一步拉開了生存曲線的組間差異。當把機器學習技術(shù)中的隨機生存森林算法用于評估臨床、病理學和分子學異常時，C-index 可提高至74%[6]。考慮到胚系突變和體細胞突變之間相互作用的復雜性以及他們與臨床數(shù)據(jù)的交叉，隨機生存森林算法將無需考慮患者治療與否，即可做出預后的風險評估和選擇最佳治療方案，并動態(tài)地評估MDS 患者的OS。ASXL1 突變率為11%～29%，提示MDS 向AML 轉(zhuǎn)化的風險更高，生存期縮短；ASXL1 并見SETBP1 突變時可能加速MDS向AML 轉(zhuǎn)化；IDH 在MDS 患者的基因突變發(fā)生率為4%～12%，其突變會導致代謝產(chǎn)物2-羥戊二酸的高水平積累，進而阻滯造血細胞的分化和促進MDS 進展為AML；此外，在較低危MDS 患者中出現(xiàn)FLT3、RAS、DNMT3A、RUNX1 突變時提示疾病可能進展為AML的風險更高，OS 更短，可見納入分子學異常有助于提高危險分層的判斷精度，在應用IPSS 或IPSS-R 定義較低危MDS 時應充分考慮分子學異常對預后的重要意義[7]。

2 較低危MDS 貧血的治療

2.1 適當?shù)木S持輸血和延遲治療

大多數(shù)較低危MDS 患者都有一定程度的貧血，大致可以分為三類：非輸血依賴；輕度輸血依賴[每16 周輸血量為3～7 單位濃縮紅細胞（pRBC）]；重度輸血依賴（每16 周輸血≥8 單位pRBC）[8]。對于較低危MDS，目前尚無前瞻性研究證明藥物的早期治療能夠比持續(xù)輸血更具有生存優(yōu)勢。因此，對于非輸血依賴、生活質(zhì)量尚佳的MDS 患者，定期觀察、維持輸血和延遲治療也是可以考慮的；而輕度輸血依賴的MDS 患者可能會權(quán)衡藥物的治療費用和輸血費用，當治療費用低于輸血費用時，此類患者可能才會開始治療，譬如每5 周輸注1 單位pRBC 的患者可能更傾向于輸血，而非每3 周進行一次藥物治療[1]。

2.2 促紅細胞生成素和類似物

具有頻繁輸血需求和生活質(zhì)量較差的患者可能傾向于更早地治療，最常見的藥物則是促紅細胞生成刺激劑（ESA）。大多數(shù)藥品監(jiān)督管理機構(gòu)批準ESA用于慢性貧血，并非僅用于MDS。ESA 的有效率為20%～40%，在血清促紅細胞生成素（EPO）基線水平低（＜500 U/L，理想情況下＜100 U/L）且輸血需求低或無的患者中ESA 的有效率往往更高[9]。

Darbepoetin-α 與腎臟分泌的EPO 作用相似，2001 年被美國食品和藥物管理局（FDA）批準用于治療慢性腎功能衰竭引起的貧血患者，2002 年獲準用于非骨髓性惡性腫瘤化療所致貧血患者。一項最近的研究將147 例輕度輸血依賴（42%）和非輸血依賴（58%）的較低危MDS 患者以2∶1 的比例隨機分配至Darbepoetin-α 治療組（每3 周500 μg，或增加至每2 周500 μg）及安慰劑組[10]。在最初的24 周（研究的雙盲階段）內(nèi)Darbepoetin-α 治療組輸血發(fā)生率為36%，安慰劑組為59%（P=0.008），治療組患者中僅14.7%的患者獲得血液學進步，而安慰劑組為0%（P=0.016），兩組患者的生活質(zhì)量比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。但在研究的48 周（開放標簽階段），Darbepoetin-α 治療組的血液學進步比率上升至35%。反應持續(xù)時間平均為235 d。盡管ESA 使用便捷且易于獲得，但ESA 治療若不能取效，可供選擇的治療手段十分有限。

2.3 鐵螯合劑

鐵螯合治療雖然得到了大力推廣，但在前瞻性隨機試驗中從未證明它能夠延長OS[1，9]。對于重度輸血依賴的較低危MDS 患者，當發(fā)現(xiàn)鐵沉積引起器官衰竭證據(jù)后可以考慮鐵螯合治療，但它的使用仍需保持謹慎態(tài)度。

2.4 轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）通路阻斷劑luspatercept

luspatercept 是一種ActRⅡB/IgG1 Fc 融合蛋白，能夠阻滯TGF-β 來抑制Smad2/3 異常信號通路，促進晚期紅細胞的成熟。在58 例存在貧血的較低危MDS 患者（其中11 例非輸血依賴）的單組研究中，luspatercept 最高劑量為每3 周1.75 mg/kg[11]。在42 例可評價患者中16 例（38%）脫離輸血，51 例接受高劑量luspatercept 治療的患者中32 例（63%）獲得血液學進步。SF3B1 突變是一種與環(huán)形鐵粒幼細胞相關(guān)的分子學異常，在SF3B1 突變的患者中，貧血改善的比例可達77%。一項隨訪試驗對較低危的輸血依賴MDS-RS進行了隨機化研究，以2∶1 的比例接受luspatercept 或安慰劑治療[12]。其中大多數(shù)患者伴SF3B1 突變，使用ESA 治療失敗或因EPO 水平較高不適合使用ESA 治療。該項研究的主要終點為脫離輸血持續(xù)8 周或更長時間，治療組經(jīng)luspatercept 治療后脫輸率可達38%，而安慰劑組僅為13%（P ＜0.001）；治療反應的中位持續(xù)時間為31 周（21～41 周）；luspatercept 組和安慰劑組的不良事件發(fā)生率相當。

3 del（5q）較低危MDS 的治療

del（5q）突變是MDS 患者中最常見的細胞遺傳學異常之一，發(fā)生率為16%～28%[13]。藥物來那度胺通過抑制普遍缺失區(qū)域（CDR）的磷酸酶活性、泛素化和降解del（5q）患者的CK1α 來干擾細胞周期。該藥物是基于Ⅱ期臨床試驗MDS-003 獲得FDA 批準的[14]，在這項試驗中有148 例輸血依賴的較低危MDS 伴del（5q）患者使用來那度胺治療，每天或每28 天中21 d使用10 mg，2/3 的患者（99 例）經(jīng)過24 周治療后能脫離輸血。其中有85 例患者具有細胞遺傳學資料，73%有細胞遺傳學反應（45%完全反應；28%部分反應），中位反應持續(xù)時間為2.2 年。最常見的嚴重治療相關(guān)不良反應包括3 級以上中性粒細胞減少和血小板減少，需要調(diào)整劑量。

對MDS-003 試驗結(jié)局的長期隨訪發(fā)現(xiàn)[15]，脫離輸血和/或細胞遺傳學緩解[如抑制del（5q）克隆]與OS 改善和向AML 進展風險減少相關(guān)；單純del（5q）患者具有更長的中位OS，可達3.9 年，而合并其他細胞遺傳學異常的患者僅2.7 年。MDS-004 隨機試驗證實了每天10 mg 來那度胺的有效性，脫輸率可達61%（安慰劑組為6%），可作為治療伴del（5q）MDS 患者的首選劑量[16]。隨后對這些試驗進行了匯總分析，發(fā)現(xiàn)首個治療周期使用較高劑量（如10 mg/d）以及隨后持續(xù)使用來那度胺的患者，更有可能獲得持續(xù)的脫輸、細胞遺傳學緩解和更長的OS[17]。

非del（5q）較低危MDS 患者在應用來那度胺后也得到了一定的緩解，在后期的臨床試驗中已經(jīng)進行了相關(guān)研究[18]，ESA 治療無效或EPO 水平高的患者以2∶1 的比例隨機分配接受來那度胺（160 例）或安慰劑（79 例），治療組患者近27%達到了主要終點（脫離輸血持續(xù)8 周或以上），而安慰劑組患者僅為2.5%（P ＜0.001）。治療反應的中位持續(xù)時間為31 周，在整個隊列中生活質(zhì)量沒有明顯改善。治療組患者近62%發(fā)生了嚴重的粒細胞減少癥，36%出現(xiàn)了血小板減少，來那度胺對于疾病向AML 轉(zhuǎn)化沒有影響。

4 較低危MDS 血小板減少癥的治療

對于較低危MDS 血小板減少癥，已有2 種血小板生成素（TPO）受體激動劑進行了超說明書用藥（offlabel）的臨床試驗。羅米司亭的一項Ⅱ期臨床多中心研究[19]將250 例MDS 患者以2∶1 的比例隨機分配于治療組和安慰劑組；與安慰劑組比較，治療組患者更少發(fā)生出血（對于血小板≥20×109/L 的患者而言），也更少需要血小板輸注（對于血小板＜20×109/L 的患者而言）（羅米司亭和安慰劑相對危險度分別為0.71 和0.35；P ＜0.001），國際工作組（IWG）要求的血小板反應率也更高（優(yōu)勢比為15.6）。考慮到原始細胞過多和可能進展到AML，該試驗提前終止，但是組間的疾病進展及轉(zhuǎn)白率在5 年的隨訪中并無顯著差異。

在一項血小板減少癥（＜30×109/L）較低危MDS 成人患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中[20]，90 例患者被隨機分配（2∶1）以接受艾曲波帕（50～300 mg）或安慰劑。艾曲波帕組中59 例患者中有28 例（47%）獲得反應，而安慰劑組31 例患者僅有1 例（3%）獲得反應（優(yōu)勢比為27.1；95%CI：3.5～211.9；P ＜0.001）。盡管兩組在疾病進展上并無差異（12%vs.16%，χ2=0.06，P=0.81），但艾曲波帕或羅米司亭的使用應當避免應用于原始細胞過多的患者。

5 較低危MDS 多系發(fā)育異常的治療

去甲基化藥物（HMA）阿扎胞苷和地西他濱在較高危MDS 患者中發(fā)揮了肯定的療效，在較低危MDS患者中他們的有效性已經(jīng)在3 項Ⅱ期臨床試驗中進行了探索。在第1 個試驗中，65 例患者接受地西他濱的治療，按照20 mg/m2的劑量連用3 d，每28 天為一個周期；23%獲得IWG 反應[21]。在第2 個試驗中，對25 例患者使用地西他濱，劑量為每天0.1～0.2 mg/kg，每周1～3 d，這樣治療的目的在于充分利用它的去甲基化作用而非細胞毒作用；44%的患者獲得了IWG反應，紅系反應持續(xù)時間約2 年而血小板反應持續(xù)時間約3 年[22]。最近由美國MDS 臨床研究聯(lián)合會進行的一項Ⅱ期研究對113 例較低危MDS 患者進行了隨機化研究，隨機分配使用地西他濱20 mg/m2或阿扎胞苷75 mg/m2，連用3 d，每28 天為一個周期。他們各自的總反應率為70% vs.49%（P=0.03），細胞遺傳學反應率為61%vs.25%（P=0.02），OS 為20 個月vs.13 個月（P=0.10）[23]。

越來越多的證據(jù)表明免疫紊亂介導的造血干細胞損傷和造血微環(huán)境的改變是MDS 某些亞類尤其是低增生MDS、低危MDS 的重要病理機制，部分MDS患者免疫抑制治療有效，也提示免疫紊亂有可能是MDS 患者骨髓衰竭的原因[9]。2 項多中心試驗評價了抗胸腺細胞球蛋白（ATG）在較低危MDS 患者的療效。其中一項研究中88 例患者（大部分為較低危MDS）隨機進行ATG+環(huán)孢素與最佳支持治療的比較性研究。應用ATG 6 個月后的完全+部分緩解率為29%，中位持續(xù)時間為16.4 個月，而最佳支持治療組僅為9%（P=0.02）；低增生MDS 患者的反應率更高，但是生存期無明顯差異[24]。另一項研究中，27 例患者應用ATG，其中絕大部分患者為較低危MDS，IWG 反應率達33%，反應持續(xù)的中位時間為245 d[25]。

6 較低危MDS 與新藥的臨床試驗

較低危MDS 患者如果沒有其他有效治療方案，可以考慮進行新藥的臨床試驗；目前尚無循證醫(yī)學證據(jù)支持較低危MDS 患者行造血干細胞移植（HSCT）治療[9]。正在進行臨床試驗的藥物包括以下幾種：

6.1 Roxadustat（FG-4592）

FG-4592 是一種口服的缺氧誘導因子（HIF）脯氨酰羥化酶抑制劑，通過抑制HIF 脯氨酰羥化酶，減少HIF 分解和增強HIF 活性，從而增加內(nèi)源性EPO 的生成，促進紅細胞生成的基因轉(zhuǎn)錄，增加鐵轉(zhuǎn)運/吸收，降低鐵調(diào)素水平。Roxadustat 首先在慢性腎病患者的貧血治療中得到了評估，用于治療透析非依賴和依賴性慢性腎病患者[26-29]，研究都達到了主要終點：平均血紅蛋白變化為+1.9 g/dL，比安慰劑組高（-0.4 g/dL）（NCT02174627 和NCT02174731）。目前正在進行Ⅲ期試驗，研究它治療較低危MDS 貧血的安全性和有效性（NCT03263091）[30]。

6.2 H3B-8800

隨著二代測序技術(shù)面世，臨床醫(yī)師能夠在MDS患者中檢測到MDS 的多種重現(xiàn)性基因突變，比如涉及RNA 剪接因子的突變。H3B-8800 是一種口服藥物，能夠修飾SF3b 復合物，H3B-8800 通過誘導剪接體突變的細胞正常表達表達剪接體蛋白來加強它的抗腫瘤活性[31]。H3B-8800 正在進行Ⅰ期臨床試驗，以明確它在MDS/AML/CMML 中的治療效應、最大耐受劑量以及安全性（NCT02841540）。

6.3 APR-246

伴TP53 突變的MDS 和AML 患者預后差，對現(xiàn)有治療反應率低且生存期短，HSCT 對其預后并無明顯改善作用[1]。APR-246 是一種新型的靜脈制劑，可釋放p53 激活劑亞甲基奎寧酮，并與突變蛋白結(jié)合，恢復TP53 的正常功能[32]。在對TP53 突變且不良核型的MDS/AML 患者進行APR-246 和阿扎胞苷聯(lián)合治療的Ⅰb/Ⅱ期多中心研究發(fā)現(xiàn)，可供評估20 例患者的IWG 標準總緩解率為95%（14 例患者完全緩解，占70%），中位起效時間為70 d[33]。雖然APR-246 招募的患者中均納入了高危MDS，但有望用于伴TP53 突變的較低危MDS 患者。

7 總結(jié)與展望

分子學異常和年齡、疲勞等患者相關(guān)參數(shù)[34]的納入將不斷完善MDS 現(xiàn)有的預后積分系統(tǒng)，提高其危險分層的判斷精度。TGF-β 通路阻斷劑Roxadustat 和來那度胺改善貧血，羅米司亭和艾曲波帕治療血小板減少，HMA 和ATG 治療全血細胞減少，臨床試驗中針對特定基因的信號通路研發(fā)的新藥有望使較低危MDS 患者在未來的治療中獲益，極具應用前景。