內鏡介入治療在氣道狹窄中的應用進展

曾志波 張先明

貴州醫科大學附屬醫院呼吸內科，貴州貴陽 550004

氣道狹窄是指管腔內黏膜的增生、軟骨支架損傷或管腔外異物的壓迫導致氣道的狹窄、塌陷及畸形病變。臨床上常根據其發病原因，將其分為良性、惡性氣道狹窄。不論何種病因引起的氣道狹窄，都可導致患者呈現出不同程度的呼吸困難、聲音嘶啞、氣道梗阻甚至窒息死亡。如何安全、有效、迅速解除氣道狹窄，預防氣道狹窄的復發以及長期維持氣道通氣成為了當今肺臟病學介入治療的熱點。因此，本文針對呼吸內鏡介入治療在氣道狹窄中的應用進行以下綜述。

1 氣道狹窄分類

氣道狹窄根據其病因可大致分為良性氣道狹窄和惡性氣道狹窄；良性氣道狹窄的常見原因是長期氣管插管、氣管切開術后、反復炎癥感染、異物、良性氣管內腫塊、氣管支氣管軟化癥等；而惡性氣道狹窄常見病因為氣道的原發惡性腫瘤（鱗癌、腺癌、類癌、黏液表皮樣癌）或轉移性的惡性腫瘤（如來源于食管、縱隔、甲狀腺等遠處腫瘤）。氣道狹窄可根據Myer-Cotton[1]分級法，將氣管狹窄分為5 個等級：Ⅰ級≤25%；Ⅱ級＞25%～50%；Ⅲ級＞50%～75%；Ⅳ級＞75%～90%；Ⅴ級＞90%～100%。Ⅰ級為輕度狹窄，常表現為輕度咳嗽等癥狀；Ⅱ～Ⅲ級為中度狹窄，可伴有咳嗽、氣短等癥狀；Ⅳ～Ⅴ級為重度狹窄，可呈現出嚴重的胸悶、氣短、呼吸困難、聲音嘶啞等癥狀。

2 內鏡下的介入治療方法

當前支氣管鏡下介入治療氣道狹窄主要包含三大類：消融、機械性切除及氣道擴張。①消融技術可分為熱消融及冷消融，熱消融主要包含微波、激光、高頻電刀和氬等離子體凝固（APC）的方法[2]；而冷消融包括凍融或凍切的方法。前者主要通過其產生的熱能使組織凝固、汽化或碳化而達到消除病變的目的；后者主要通過凍融或凍切的方式快速切除病灶的組織[3]。臨床常將冷熱消融技術相結合，用于良、惡性氣道狹窄的診斷及治療，不僅提高其臨床的診斷率，還可為部分惡性氣道狹窄患者贏得更長的生存時間[4-6]。②機械性切除術：通過支氣管鏡或氣管鏡直視氣道狹窄部位，對其進行全部切除或部分切除，或在硬質鏡下最大程度的切取組織樣本，以達到快速開放氣道及明確診斷的目的[7]。③氣道擴張技術：目前最為常用的有球囊擴張、硬質支氣管鏡的機械擴張和支架置入。球囊擴張術主要用于良性氣道狹窄及部分惡性氣道狹窄（外周異物壓迫、軟骨受損）的患者。其通過支氣管鏡導入球囊，對狹窄部位反復行球囊擴張，而達到擴張管徑的目的。有文獻報道球囊擴張技術還可用于置入支架張開不良時對支架的迅速擴張，從而解除氣道梗阻[8]。硬質支氣管鏡除可以作為中央氣道狹窄的診斷，還可用于氣道擴張，尤其適用于近端的大氣道。有學者認為全麻下配合高頻通氣進行擴張，當硬質鏡通過阻塞部位后，留置數分鐘以便充分擴張，其優點是在整個操作過程中允許患者通氣[9]。

3 內鏡介入聯合治療在各類氣道狹窄中的應用

3.1 良性氣道狹窄

良性氣道狹窄在臨床上并不少見，主要與機械創傷、感染、免疫等疾病有關，治療取決于其病因，部分早期可使用藥物治理或者外科手術。但其存在的缺點是反復狹窄或過度創傷，因此提出通過支氣管鏡介入手術治療，其創傷小、恢復快，患者耐受率高、接受性強[10]。

氣管插管后狹窄是一種由于長時間插管或氣管切開引起的危及生命的氣道狹窄。引起狹窄的主要致病機制是炎癥氣道壁損傷和/或持續應力。氣管插管開放性手術導致環狀軟骨呈特征性的三角形 （A 形）瘢痕狹窄。氣管內球囊可引起圓形黏膜糜爛，導致特征性的圓形狹窄（孔徑樣）。此類引起的狹窄可大致分為三種類型[11]：①單純性狹窄：由于環狀黏膜收縮瘢痕而形成膈肌的短縮，氣道壁和軟骨基本不參與病理過程，其狹窄程度通常＜1 cm；②復雜狹窄：通常累及氣管全壁和軟骨環，其狹窄狹窄程度＞1 cm；③假性狹窄，由于氣管切開后軟骨環破裂或骨折，其導致局部軟化的瘢痕狹窄。當此類氣管狹窄出現癥狀時，多數狹窄范圍已超過氣道直徑的75%。在許多復雜的氣道狹窄病變中，激光輔助內鏡行機械擴張作為首選，其次是支架放置[12-14]。Ciccone 等[15]認為內鏡治療只是一種替代手術的方法，僅僅針對那些沒有機會接受手術治療或姑息治療的患者，以取得最后的治療。然而，在過去的幾年里，眾多學者將內鏡介入治療作為各類不同的氣道狹窄一線治療，在簡單氣道狹窄中取得了良好的效果，而在復雜氣道狹窄的療效還存在一定爭議[16-18]。Galluccio 等[16]研究團隊在一項大型研究中顯示，內鏡下機械擴張聯合激光治療單純的氣道狹窄其成功率可達96%，而在復雜氣道狹窄中內鏡可以作為對氣管壁和病變類型的準確研究首選。Zhou 等[19]在利用動物實驗狗造模氣管插管后狹窄，證明了支氣管鏡內光學相關斷層攝影術（EB-OCT）對軟骨損傷的評估和灰度值的測量有助于預測氣管插管后狹窄的發展和預后。內鏡下機械擴張、激光輔助及支架置入介入治療還可成為那些由于氣道狹窄管徑過長、高齡、拒絕外科手術患者的最好選擇。最后，內鏡治療是必不可少的，特別是在緊急情況下，當快速手術切除不可能或轉診中心無法及時到達時。

感染性氣道狹窄目前最常見的是支氣管結核、細菌、病毒及真菌感染等引起。支氣管結核是發生在氣管或支氣管黏膜上的一種結核性炎癥，可由腔內擴散或從鄰近結核性淋巴結炎直接延伸，其最嚴重的并發癥是導致結核性氣管支氣管狹窄（TTBS），既往主要使用抗結核藥物結合類固醇治療。然而，一旦發生纖維化性狹窄，藥物治理幾乎束手無策，此時更需要新的治療技術來恢復氣道的通暢。Cho 等[20]回顧性研究顯示球囊擴張TTBS 是一種安全、微創的初級治療方法，可很大比例（73%）緩解患者癥狀，在難治性TTBS球囊擴張患者中，臨時支架放置、切割球囊擴張或放射洗脫球囊擴張可以是另一種新的替代治療方法。細菌、病毒引起的氣道狹窄常見于氣道支架長期置入。從而導致支架周圍肉芽組織增生，特別是當支架放置在上氣管或聲門下時[21]。柔性支氣管鏡有助于早期發現和治療支架相關并發癥在非緊急情況下。而硬質支氣管鏡可使用激光、電灼、APC、冷凍治療等方法去除其增生肉芽組織[22]。

免疫性疾病氣道狹窄臨床上常見的是韋格納肉芽腫、氣管支氣管淀粉樣變性[23]。而在韋格納肉芽腫病患者中，通常有10%～16%患者在病程中出現聲門下狹窄或氣道臨界狹窄，其狹窄病變緩慢進展[24]。近年來，越來越多的學者認為這類氣道狹窄單用藥物治療（糖皮質激素和其他免疫抑制劑藥物） 并未取得良好效果，更多患者可能需要內鏡介入治療[25]。內鏡擴張被證明是一種安全和保守的治療方法。Fijolek 等[26]研究團隊認為氣管內擴張注射技術不僅可以作為GPA相關的聲門下狹窄的檢查技術，還可使部分氣道狹窄患者避免行氣管切開術。內鏡下支架置入是目前研究的熱點，但對于術后的再發狹窄存在爭議[27]。大部分學者[28]一致認為硅酮支架作為首選，其易移除、并發癥低，而金屬支架能很難移除，容易穿透到相鄰的組織。氣管支氣管淀粉樣變是一種極為罕見的腎淀粉樣變累及肺部及其支氣管，其特征是在氣管支氣管樹的各個節段中淀粉樣沉積[29]。支氣管鏡可顯示支氣管壁變厚和僵硬，多個腔內結節或腫塊以及粗糙或蒼白的黏膜的形成。隨著病程不斷進展，大部分將會有管腔狹窄或閉塞。患者通常出現呼困難、咳嗽、咯血或聲音嘶啞等癥狀。目前可采用支氣管鏡干預治療：包括激光治療（Nd：YAG）或APC，機械去除腫塊和支架置入。Che 等[30]研究認為采用支氣管鏡下反復切開氣管內腫塊，將支氣管鏡活檢鉗、冷凍探針、氬氣刀等綜合應用，可有效解決支氣管內狹窄病變。在最新的動物實驗氣道狹窄研究中：Rodriguez 等[31]證實在大兔中置入可降解的聚二惡烷酮生物氣管支架僅產生輕度炎癥反應，并隨著氣管降解而恢復，其有望在良性氣道狹窄中應用廣闊。

3.2 惡性氣道狹窄

惡性氣狹窄是指由原發性或轉移性惡性腫瘤引起的氣道狹窄，其可導致患者不同程度的呼吸困難、窒息甚至快速喪失生命[32]。最常見于肺癌晚期的患者，部分可繼發于食管癌、甲狀腺癌、乳腺癌、結腸癌、黑色素瘤或腎癌等[33]。這類疾病所導致的氣道狹窄其治療的目的是恢復氣道通暢，以改善呼吸道癥狀并預防阻塞性肺炎肺發生。氣道通暢可通過多種方式實現，包括激光治療、電灼、氬等離子凝固、冷凍治療、光動力治療、近距離治療和氣道支架置入治療。對于單純性的腔內狹窄（外部壓縮）可選擇放置支架，支架施加向外的擴張力，對抗其周圍的向心力促使官腔的暢通；對于復雜的腔內狹窄（腔內或腔外腫瘤）可采用剛性支氣管鏡和激光輔助（Nd：YAG 或二極管）、電灼或冷凍探針切除，剝離后可行氣管支架置入，以獲得受損氣道壁的支持和腔內腫瘤生長的減緩。有學者[34]認為氣道支架置入術可幫助危重癥的惡性氣道狹窄患者拔管，并在其他腫瘤特異性療法中起著重要的橋梁作用，尤其是對于單純放化療的患者。Wang 等[35]研究證實：在不能手術的惡性氣道阻塞患者，新型放射性裸金屬支架（RBMS）比裸金屬支架（BMS）更具有可行性和安全性，其可顯著減少再狹窄的發生率，并提高總體生存率。Roseira 等[36]研究證實對于原發性食管癌（EC）伴有食管、氣管狹窄的患者，聯合放置氣道支架是緩解癥狀和維持氣道通暢的一種可行，有效，快速且安全的方法。Wodarczyk[37]團隊研究證實，在惡性狹窄食管氣管中，當其氣道狹窄＞30%時，雙側支架置入術是緩解食管惡性瘺管吞咽困難和呼吸困難的有效措施，但當氣道狹窄≤30%時，食管內單支架置入更加安全有效。

3.3 特發性的氣道狹窄

特發性氣道狹窄主要包括喉氣管及聲門下區域，臨床中最常見的是特發性聲門下狹窄（iSGS），其是一種病因不明的上氣道阻塞性疾病，該病特點是年膜炎癥和局部纖維化，導致危及生命的上氣道堵塞狹窄，其狹窄段的平均長度通常為1～3 cm[38]。Morrison 等[39]研究證實主要是IL-17A 驅動聲門下區域瘢痕成纖維細胞增殖，并與轉化生長因子β1 協同作用，促進細胞外基質的產生，并放大局部炎癥信號。目前主要治療方法包括內鏡擴張、內鏡切除及外科開放式手術。而內鏡下治療是當前研究的熱點，有學者[40]認為內鏡下“年膜保留技術”可有效緩解單純性的聲門下狹窄，其可盡量減少氣道創傷，允許有組織的氣管黏膜重組，以促進正常的氣道上皮再化生及氣道修復。Gelbard等[41]提出內鏡擴張聯合內鏡下藥物治療不妨是特發性聲門下狹窄治療不錯的選擇，可一定程度地避免外科手術創傷及狹窄的復發。Franco 等[42]提出內鏡下持續性病灶內類固醇注射可有效改善iSGS 患者的氣道口徑。Carpenter 等[43]學者認為對于復雜難治性iSGS的患者，外科開放式手術仍然是一個重要的選擇；Axtell 等[44]研究團隊也認為對于復雜性的特發性聲門下狹窄，喉氣管切除和重建術是其首選的治療方法，可以有效避免吻口張力及促進血運重建。

3.4 移植后氣道狹窄

移植后氣道狹窄是肺移植最常見的氣道并發癥，主要是由于炎癥感染、肉芽組織形成及創口瘢痕形成等因素所導致，發生率為1.6%～32.0%[45]。狹窄可發生在吻合口處或非吻合口處，由于可以擴展到節段和亞節段水平，非吻合口狹窄是目前最具挑戰性的。目前解決此類氣道狹窄的技術仍是包括消融、機械切除和氣道擴張。球囊擴張聯合消融術是肺移植后簡單氣道狹窄最常用的手術方法，其在減輕癥狀和改善肺功能方面提供了良好的效果。但在肺移植后復雜的氣道狹窄病變中，支架置入仍是其主要的手段；而肺移植患者后期隨訪時間長，金屬支架因其長期并發癥包括肉芽形成、支架骨折和氣道壁上皮化而被遺棄[46-47]。而硅酮支架架具有易移除，減少肉芽組織再生及形態大小個性化制訂的優點備受青睞[48]。考慮到無論是金屬支架還是硅酮支架置入后的相關并發癥，新的內鏡下介入技術正在取得進展，目前較為新穎的是3D 打印支架和可降解生物支架。Guibert 等[49]研究認為計算機輔助設計個性化3D 支架有望成為今后解決復雜性氣道狹窄的重要手段；另一部分學者[50-51]認為可降解生物支架是一種安全、有效可替代傳統的金屬支架用于肺移植后的氣道狹窄，并且可以避免永久性支架置入的需要。

4 寄語與展望

內鏡下氣道狹窄的介入治療是當今肺臟病學研究的熱點，較為經典的消融、機械性切除及氣道擴張三大技術已熟練應用于各類氣道狹窄，并可快速、有效的解決患者因氣道狹窄所致的呼吸不暢，同時為眾多惡性氣道狹窄的患者贏得寶貴的治療時機。但由于其存在快速復發、狹窄部位反復炎癥、肉芽組織的增生及支架骨折等缺點，使得部分氣道狹窄患者需要承受多次的內鏡下介入治療，而這部分患者多為高齡、一般基礎情況差、氣道狹窄部位復雜，其帶來的風險也令人擔憂。但值得慶幸的是，3D 打印支架及可降解生物支架的到來，有望解決這一難題。因此，我們期待在今后的研究中，有更多的學者提出新的方法解決這一難題。