肺癌免疫治療超進展的研究進展

張 雯 宋啟斌

武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤中心，湖北武漢 430060

肺癌是全世界發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]。手術(shù)、放療、化療是傳統(tǒng)的三種治療方式。隨著對腫瘤免疫治療的深入研究，免疫治療成為肺癌治療的熱點。2013 年，Science 將腫瘤的免疫治療列于十大科學(xué)突破之首[2]。以免疫檢查點抑制劑（ICIs）為代表的免疫治療正在改變腫瘤治療的現(xiàn)狀。細(xì)胞毒T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）和程序性死亡分子1 及其配體（PD-1/PD-L1）是目前臨床中最常用的靶向免疫檢查點，在多種實體瘤如黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、腎細(xì)胞癌、頭頸部鱗癌（HNSCC）、膀胱癌等的治療中取得可觀療效[3-5]。但值得注意的是，部分使用免疫抑制劑治療的肺癌患者出現(xiàn)一種特殊現(xiàn)象即“超進展”[6]，此類患者往往預(yù)后極差。因此，如何及時識別、處理免疫治療后發(fā)生超進展的患者，是臨床工作者們亟待解決的問題。

1 超進展的定義及評估標(biāo)準(zhǔn)

近年來，免疫治療成為肺癌治療的重要手段之一。但部分研究顯示[6-9]，一部分患者在使用免疫檢查點抑制劑后出現(xiàn)腫瘤的急劇進展，病情加速惡化，有學(xué)者將這種特殊的現(xiàn)象稱為腫瘤超進展。這表明部分患者在接受免疫治療后出現(xiàn)與良好的預(yù)期療效相矛盾的進展?fàn)顟B(tài)。

迄今為止，對于免疫治療超進展現(xiàn)象尚無明確的定義，3 項回顧性研究對使用ICIs 患者出現(xiàn)超進展現(xiàn)象進行了深入探討。其中，Kato 等[10]發(fā)現(xiàn)，約3.9%（6/155）的Ⅳ期腫瘤患者出現(xiàn)超進展，定義標(biāo)準(zhǔn)：治療失敗時間（TTF）＜2 個月；與免疫治療之前相比，腫瘤負(fù)荷增加＞50%；腫瘤進展速度＞2 倍；Champiat 等[6]報道，約9%（12/131）出現(xiàn)超進展現(xiàn)象，其定義準(zhǔn)則：對比免疫治療前后的腫瘤生長率（TGR）增加≥2 倍；Saadabouzid 等[9]采用與TGR 相似的腫瘤生長動力學(xué)（TGK）作為評價指標(biāo)，比較患者免疫治療前后的TGK，并計算TGK 比值（TGKR），將TGKR≥2 定義為超進展。此外，在2017 年歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤協(xié)會上，Singavi 等[11]發(fā)表的一篇文章中指出該研究中有5 例患者出現(xiàn)超進展，其定義方式：首次使用免疫檢查點抑制劑出現(xiàn)進展；腫瘤體積大小增加＞50%；腫瘤生長率（TGR）增加＞2 倍。

雖然對于使用PD-1/PD-L1 抑制劑后出現(xiàn)超進展現(xiàn)象受到廣泛的討論，但目前尚無統(tǒng)一的評估標(biāo)準(zhǔn)，僅僅依靠傳統(tǒng)的實體瘤臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）可能會低估或誤判免疫治療效果。隨著對評估免疫治療中出現(xiàn)新反應(yīng)現(xiàn)象需求的不斷增加，于2009 年提出的免疫相關(guān)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（irRC）逐漸成為免疫治療后療效評估的準(zhǔn)則[12]，其主要特點：從第1 次記錄腫瘤進展開始重復(fù)連續(xù)掃描至少4 周來確認(rèn)進展；評估總的腫瘤負(fù)荷時包含新發(fā)病灶的測量。irRC 與RECIST存在不同之處，使用irRC 標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)腫瘤進展（PD）所需要滿足的條件可能不包含于RECIST 中。比如，按RECIST 標(biāo)準(zhǔn)，出現(xiàn)新發(fā)病灶可以判定為PD，而按照irRC 標(biāo)準(zhǔn)，需要把新發(fā)病灶的大小計入總病灶的兩條最大垂徑中，只有當(dāng)最大徑之和與閾值相比增加≥25%時才定義為PD。因此，評估腫瘤治療效果需根據(jù)實際治療方式選擇合適的評估標(biāo)準(zhǔn)。

2 超進展與假性進展的鑒別

與超進展易混淆的另一特殊的免疫治療相關(guān)反應(yīng)為假性進展，其概念首次在使用替莫唑胺治療腦腫瘤的患者中提出[13]，而關(guān)于使用免疫檢查點抑制劑后發(fā)生假性進展，最初是在使用抗CTLA-4 抗體伊匹單抗中發(fā)現(xiàn)[14]。顧名思義，假性進展并不是真正意義上的腫瘤進展，其僅表現(xiàn)為影像學(xué)上腫瘤體積的增大或出現(xiàn)新發(fā)病灶，而組織病理檢查顯示為免疫細(xì)胞如細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞等對腫瘤細(xì)胞的炎癥浸潤、水腫、壞死[15]，隨后伴腫瘤負(fù)荷的減小。根據(jù)WHO 或RECIST標(biāo)準(zhǔn)常將這種現(xiàn)象定義為假性進展。

許多研究顯示，在腫瘤治療中假性進展的發(fā)生率不足10%，Hodi 等[16]在評估KEYNOTE-001 研究使用帕博利珠單抗的晚期黑色素瘤患者療效中發(fā)現(xiàn)，約7.3%（24/327）的患者出現(xiàn)過早或延遲的假性進展；此外，在參與研究的41 例NSCLC 患者中，有2 例在使用免疫抑制劑后最初出現(xiàn)進展（RECIST 評估為PD，而irRC 并未評估為PD），最終腫瘤消退[17]，表現(xiàn)為免疫治療后延遲的假性進展現(xiàn)象。鑒于irRC 可以彌補RECIST 標(biāo)準(zhǔn)在評估免疫抑制劑療效中的不足，目前多推薦采用綜合其兩者評價優(yōu)點的免疫相關(guān)的RECIST（irRECIST）標(biāo)準(zhǔn)來評價使用免疫抑制劑后的療效[18]。雖然目前對如何準(zhǔn)確的定義和區(qū)分免疫治療后腫瘤超進展與假性進展仍存在爭議，但加強對這兩種特殊免疫治療反應(yīng)的鑒別，可避免在治療過程中過早或過晚的中斷治療而影響治療效果。

3 超進展的高危人群

為了避免部分患者在接受免疫治療后發(fā)生超進展現(xiàn)象，在進行免疫治療前對使用者進行有效辨別與篩查是很有必要的，以便及時發(fā)現(xiàn)可能發(fā)生超進展現(xiàn)象的高危人群。目前已發(fā)現(xiàn)兩個臨床變量：高齡（＞65 歲）與放療照射野區(qū)的局部復(fù)發(fā)，與超進展現(xiàn)象有關(guān)。

Champiat 等[6]發(fā)現(xiàn)，發(fā)生超進展現(xiàn)象的患者比未發(fā)生超進展現(xiàn)象的患者年齡高（中位年齡66 歲和55 歲，P=0.007），這可能與老年患者免疫環(huán)境的改變有關(guān)，如T 細(xì)胞共刺激/共抑制蛋白表達的修飾或更高濃度的炎癥細(xì)胞因子[19-20]。事實上，這一發(fā)現(xiàn)與之前公布的3個獨立的Ⅲ期臨床試驗的結(jié)果相符合，提示高齡患者較低齡患者使用免疫抑制劑獲益較少[21-22]。同樣，在小鼠黑色素瘤模型的研究[23-24]中發(fā)現(xiàn)，年幼的小鼠腫瘤宿主中抗CTLA-4、抗PD-1/PD-L1 抗體更高效；在較年老的小鼠中單一的抗PD-L1 抗體對腫瘤生長無影響，抗CTLA-4 有較小作用。其次，Saada-Bouzid 等[9]的研究中顯示，約50%（9/18）的放療后局部復(fù)發(fā)的患者在使用抗PD-1/PD-L1 治療后發(fā)生超進展，而只有約6.25%（1/16）不伴局部復(fù)發(fā)的患者發(fā)生超進展（P=0.008），從而提出假設(shè)：在免疫治療前接受放療可能是引起超進展的可能原因。在Saada-Bouzid 等[9]研究報道中，幾乎在所有發(fā)生超進展的病例中，接受過放療的患者至少有一個局部復(fù)發(fā)病灶。此外，Ogata 等[25]報道顯示，放療后接受單劑量納武利尤單抗治療的胃癌患者照射野區(qū)發(fā)生超進展，提示放療后照射野內(nèi)的復(fù)發(fā)可能是發(fā)生超進展的危險因素。這可能與放療改變免疫微環(huán)境，引起腫瘤抗原的產(chǎn)生，促進照射野內(nèi)腫瘤快速進展有關(guān)。然而，目前對高齡和放療照射野區(qū)的局部復(fù)發(fā)與發(fā)生超進展現(xiàn)象的關(guān)系及具體機制還需要進一步探究。

4 超進展的預(yù)測因子

相關(guān)研究顯示，特定基因組的改變與超進展現(xiàn)象的發(fā)生有關(guān)，如MDM2/4 擴增和EGFR 突變。Kato 等[10]通過二代測序（NGS）對155 例患者的基因譜進行分析，探究與發(fā)生超進展現(xiàn)象相關(guān)的潛在基因組標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)，EGFR（OR=10.2，P=0.002），MDM2/4（OR=11.9，P=0.03）和DNMT3A（OR=9.3，P=0.03）等突變與使用ICIs 后獲得較差的臨床療效（TTF＜2 個月）有關(guān)。其中伴有MDM 家族擴增的6 例患者（MDM2=5，MDM1=1）TTF 均不足2 個月。MDM2 是一種泛素連接酶，通過識別p53 基因N 端的反激活域，抑制其轉(zhuǎn)錄激活，干擾對腫瘤的抑制作用。Kato 等[10]、Peng 等[26]假設(shè)，ICIs 可能是通過作用于IFN-γ 和JAK-STAT 信號途徑觸發(fā)MDM2 擴增介導(dǎo)超進展現(xiàn)象的發(fā)生。然而，以MDM2 基因擴增作為超進展可靠的生物標(biāo)志物仍需要在更大的樣本中進一步驗證。

對于EGFR 突變作為免疫治療后發(fā)生超進展的預(yù)測因子的研究較少，EGFR 突變介導(dǎo)的免疫逃逸主要是通過上調(diào)PD-1、PD-L 和CTLA-4[27-28]。有研究顯示，對ALK 異位或EGFR 突變的NSCLC 患者使用ICIs 后療效并不理想。在Ⅲ期隨機臨床試驗中，針對NSCLC 患者對比不同的ICIs 與化療作為二線或后續(xù)治療方案的療效[29-30]，發(fā)現(xiàn)這部分患者中很少伴有EGFR/ALK 陽性，亞組分析表明，ICIs 的使用對這些患者無明顯獲益[31-32]。此外，在一項回顧性研究中[27]，分析了58 例使用PD-1/PD-L1 抑制劑的NSCLC 檢測者，發(fā)現(xiàn)只有約3.6%（1/28）ALK 陽性或EGFR 突變的檢測者療效尚可；相比之下，約23.3%（7/30）ALK 陰性或EGFR 野生型的檢測者可見較好療效。但目前關(guān)于EGFR 突變與發(fā)生超進展現(xiàn)象的作用機制尚未明確，還需進一步研究探索。

5 小結(jié)與展望

隨著免疫治療越來越廣泛地應(yīng)用于肺癌的治療中，及時發(fā)現(xiàn)和準(zhǔn)確評估接受免疫治療后的特殊反應(yīng)現(xiàn)象是臨床工作中的重要挑戰(zhàn)。目前，尚無明確評估超進展現(xiàn)象的評估標(biāo)準(zhǔn)，多推薦采用免疫相關(guān)的RECIST 標(biāo)準(zhǔn)來評估使用免疫抑制劑后的療效。由于發(fā)生超進展的分子機制尚不明確，通過基因組的分析可能有助于闡明發(fā)生超進展現(xiàn)象背后的生物學(xué)機制，篩查高危人群，識別有效的生物學(xué)標(biāo)志物。其中，考慮高齡、放療照射野區(qū)的局部復(fù)發(fā)、MDM2 擴增及EGFR突變等為發(fā)生超進展的高危因素。未來，關(guān)于如何準(zhǔn)確識別、評估及處理接受免疫治療后發(fā)生超進展現(xiàn)象仍需更多的探討研究，進一步提高免疫治療在腫瘤治療中的高效性和安全性。