泌乳素瘤的分子發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展

段家峰 張秋娟 胡春梅 施 揚(yáng) 張懷璧

1.上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 201900；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200437

泌乳素型垂體腺瘤，又稱為泌乳素瘤，是由泌乳素分泌過量導(dǎo)致的一類腫瘤，通常泌乳素瘤根據(jù)腫瘤的大小可分為兩類：微腺瘤（直徑＜1 cm）和大腺瘤（直徑≥1 cm）[1]。泌乳素瘤會引起性腺功能減退、骨質(zhì)疏松和不孕不育等一系列疾病，在臨床上表現(xiàn)為激素分泌的活性和細(xì)胞擴(kuò)增活性的增加[2]。泌乳素瘤是比較常見的顱內(nèi)腫瘤，目前對其發(fā)病的分子機(jī)制尚不完全清楚，但是隨著對泌乳素瘤研究的不斷深入，治療手段有了長足的進(jìn)展。本文將從泌乳素瘤發(fā)病分子機(jī)制的研究進(jìn)展、泌乳素瘤治療方法的研究進(jìn)展兩個方面進(jìn)行闡述。

1 發(fā)病機(jī)制

研究發(fā)現(xiàn)[3]，泌乳素瘤的發(fā)病與大多數(shù)腫瘤一致，有眾多的因素的影響，包括原癌基因及抑癌基因的突變、細(xì)胞信號通路異常以及環(huán)境等因素。本文將從3 個方面討論泌乳素瘤分子機(jī)制層面最新的研究進(jìn)展。

1.1 磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B（PI3K/PKB）信號通路

催乳素細(xì)胞是垂體前葉區(qū)域分泌泌乳素的主要功能細(xì)胞，具有非常高的泌乳素分泌活性。由于催乳素細(xì)胞具有多巴胺D2受體，機(jī)體通過抑制多巴胺D2受體調(diào)控泌乳素的合成和分泌。催乳素細(xì)胞穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)通路的紊亂會導(dǎo)致細(xì)胞過度擴(kuò)增，最終形成泌乳素瘤以及泌乳素過度分泌相關(guān)的腺瘤[4]。多巴胺D2受體有兩種亞型：D2L 和D2S。D2L 受體抑制PI3K 和胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）信號通路，D2S 則激活此信號通路。Roof 等[5]發(fā)現(xiàn)PI3K 信號通路控制乳促素細(xì)胞擴(kuò)增，多巴胺激動劑通過作用于D2L 受體抑制PI3K/PKB/mTOR 通路防止細(xì)胞過度擴(kuò)增。PI3K/PKB/mTOR信號通路是調(diào)節(jié)催乳素細(xì)胞擴(kuò)增的主要信號，同時發(fā)現(xiàn)在泌乳素瘤患者中ERK 和PKB 信號的平衡調(diào)節(jié)是紊亂的。在健康人中ERK 和PKB 信號通路是平衡的，共同維持著催乳素細(xì)胞正常擴(kuò)增及泌乳素的分泌，而在泌乳素瘤患者中，該平衡紊亂導(dǎo)致催乳素細(xì)胞擴(kuò)增不受控制，分泌大量的泌乳素導(dǎo)致泌乳素瘤的發(fā)生。

1.2 轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）相關(guān)信號通路

研究發(fā)現(xiàn)[6-7]，TGF-β/骨形態(tài)發(fā)生蛋白（TGF-β/BMP）信號通路在促進(jìn)垂體瘤生成及轉(zhuǎn)移中有重要的作用。該信號通路包含TGF-β、BMP、激活素/抑制素以及相關(guān)生長與分化因子等40 多種相關(guān)蛋白，參與廣泛的生命調(diào)節(jié)活動，如細(xì)胞生長、分化等。TGF-β信號通路的異常與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)，作為腫瘤發(fā)生抑制通路，通路中的任何一個元件發(fā)生異常導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)紊亂，會導(dǎo)致泌乳素瘤的發(fā)生與發(fā)展。Paez-Pereda 等[8]研究發(fā)現(xiàn)BMP4 蛋白促進(jìn)鼠泌乳素瘤細(xì)胞株GH3 細(xì)胞的擴(kuò)增，Bilezikjian 等[9]發(fā)現(xiàn)TGF-β/BMP 通路的配體-激活素和抑制素可以促進(jìn)和抑制卵泡刺激素的釋放。Principe 等[10]發(fā)現(xiàn)激活素同源Ⅰ型受體間變性淋巴瘤激酶7（ALK7）在泌乳素瘤患者中高表達(dá)而正常泌乳素分泌細(xì)胞中間變性淋巴瘤激酶4（ALK4）受體不表達(dá)，通過ALK7 受體介導(dǎo)的激活素信號通路促進(jìn)激素的異質(zhì)性及泌乳素瘤細(xì)胞的擴(kuò)增，在成膠質(zhì)細(xì)胞瘤中ALK7 具有相同的作用[11]，這一發(fā)現(xiàn)為泌乳素瘤的診斷及治療提供了新的思路。研究發(fā)現(xiàn)[12]，細(xì)胞外基質(zhì)重塑通過影響細(xì)胞擴(kuò)增、血管生成及細(xì)胞侵襲能力導(dǎo)致泌乳素瘤形成，而TGF-β 細(xì)胞因子在細(xì)胞外基質(zhì)重塑中起重要的作用。TGF-β/Sma 和Mad 相關(guān)蛋白-3（Smad-3）通路信號紊亂會導(dǎo)致泌乳素瘤組織纖維化加重，導(dǎo)致泌乳素瘤對多巴胺激動劑的治療產(chǎn)生耐藥性[13-14]。部分抗多巴胺激動劑泌乳素瘤組織纖維化較嚴(yán)重，手術(shù)切除腫瘤的難度大，同時會導(dǎo)致并發(fā)癥的發(fā)生。

1.3 Ras/促分裂原活化的蛋白激酶（Ras/MAPK）信號通路

垂體催乳素細(xì)胞受到下丘腦多巴胺抑制，主要通過D2 受體抑制環(huán)腺苷酸/蛋白激酶A（cAMP/PKA）和MAPK 信號通路達(dá)到限制泌乳素合成、分泌、擴(kuò)增的目的[15]，這些信號通路的調(diào)節(jié)紊亂會導(dǎo)致泌乳素瘤的形成[16]。這些信號通路特異性的調(diào)節(jié)催乳素細(xì)胞的擴(kuò)增，而信號通路，如Ras/MAPK 不受調(diào)節(jié)的持續(xù)激活會導(dǎo)致催乳素細(xì)胞增生[17]。Ras 是MAPK 信號激活的關(guān)鍵效應(yīng)器，能調(diào)節(jié)催乳素細(xì)胞的生理功能，腫瘤患者常見Ras 突變。MAPK 信號通路在催乳素細(xì)胞擴(kuò)增及分化中的作用是具有爭議的，體外實驗研究發(fā)現(xiàn)[18-19]，在催乳素細(xì)胞株中，短期激活MAPK 信號通路會促進(jìn)細(xì)胞擴(kuò)增，使用纖維原細(xì)胞生長因子4 持續(xù)激活MAPK 通路，細(xì)胞擴(kuò)增緩慢并促進(jìn)細(xì)胞分化。在泌乳素瘤中發(fā)現(xiàn)Ras 基因發(fā)生突變和MAPK 信號通路持續(xù)激活現(xiàn)象。Booth 等[20]發(fā)現(xiàn)持續(xù)激活Ras/MAPK 信號通路促進(jìn)GH4 細(xì)胞分化成催乳素細(xì)胞，而持續(xù)激活Ras/MAPK 信號通路不僅不會促進(jìn)細(xì)胞增殖，而且降低GH4 細(xì)胞在體內(nèi)外的致瘤特性。

2 治療進(jìn)展

2.1 藥物治療

根據(jù)研究結(jié)果[21]，多巴胺是維持垂體催乳素細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)節(jié)藥物，多巴胺激動劑能夠抑制垂體催乳素細(xì)胞的擴(kuò)增，使用多巴胺激動劑治療泌乳素瘤患者是最優(yōu)的治療方式。90%～95%微腺瘤在病情發(fā)展期腺瘤不會增長，針對微腺瘤的治療方式最初目的是為了恢復(fù)性腺的功能和生育能力。此外，對于不想懷孕的女性，可以使用雌性激素代替多巴胺激動劑治療。相比于微腺瘤，所有腺瘤患者均需使用多巴胺激動劑治療，使用多巴胺激動劑治療的適應(yīng)證主要包括：不孕不育、性腺機(jī)能減退以及溢乳等[22]，多巴胺激動劑作為治療性藥物，還可以用于臨床治療性診斷微腺瘤。

目前臨床上使用的多巴胺激動劑主要是：卡麥角林和溴隱亭。Webster 等[23]進(jìn)行了一項隨機(jī)雙盲試驗，對比了卡麥角林與溴隱亭治療高泌乳素血癥的效果，其結(jié)果顯示卡麥角林組與溴隱亭組患者恢復(fù)規(guī)律月經(jīng)比例分別為82%和68%，泌乳現(xiàn)象消失比例分別為90%和78%。卡麥角林的半衰期為63～109 h[24]，遠(yuǎn)大于溴隱亭的半衰期（12～14 h）[25]，1 周只需要用藥1～2 次，增加了患者的治療依從性。因為卡麥角林的作用機(jī)制更為豐富，其縮小腫瘤體積的作用也更為強(qiáng)大，與溴隱亭比較，腫瘤體積明顯減少的比例分別為90%和67%[26]。因此，卡麥角林是治療泌乳素瘤的主要藥物，包括治療微腺瘤和腺瘤[27]。

2.1.1 垂體微腺瘤治療 微腺瘤的臨床治療目標(biāo)是恢復(fù)性腺功能，并且臨床治療能夠?qū)崿F(xiàn)這個目標(biāo)。90%～95%的病例中，微腺瘤的大小不會增長，僅有5%～10%的微腺瘤會發(fā)展成較大的腫瘤[28]。經(jīng)過長期的多巴胺激動劑治療，微腺瘤會縮小，有的病例微腺瘤甚至?xí)耆А＝?jīng)過多巴胺激動劑藥物治療，如果患者體內(nèi)泌乳素含量沒有恢復(fù)正常，后續(xù)的治療需更換多巴胺激動劑藥物[29]。然而，臨床上需要注意的是一些患者經(jīng)過多巴胺激動劑治療后，雖然體內(nèi)的泌乳素含量比正常水平要高，但性腺功能恢復(fù)正常。對于不想懷孕或閉經(jīng)并患有微腺瘤的女性患者可以不用多巴胺激動劑而使用雌激素治療。同時，如果發(fā)生腫瘤變大或者體內(nèi)泌乳素含量升高，患者需要使用核磁共振成像技術(shù)檢查。

2.1.2 垂體大腺瘤治療 多巴胺激動劑是大多數(shù)泌乳素瘤的首選治療藥物，溴隱亭是其代表。它可使血中泌乳素降至或接近正常水平，改善高泌乳素血癥癥狀，恢復(fù)月經(jīng)周期，使腫瘤體積縮小[30]。研究證明[31]，垂體前葉功能受損的恢復(fù)伴隨著腫瘤縮小，90%的未絕經(jīng)女性會恢復(fù)排卵。同時，大腺瘤的治療目標(biāo)與微腺瘤相同，降低體內(nèi)泌乳素含量并使其恢復(fù)正常。然而，Colao 等[32]認(rèn)為應(yīng)盡量降低體內(nèi)泌乳素含量，可以最大限度減小腺瘤大小甚至使其消失。使用多巴胺激動劑治療應(yīng)以較低的劑量起始，逐步提高劑量，防止耐受性和副反應(yīng)的發(fā)生。腺瘤減小后，應(yīng)緩慢降低多巴胺激動劑劑量以維持體內(nèi)泌乳素水平在正常范圍內(nèi)。事實上，當(dāng)患者體內(nèi)泌乳素含量持續(xù)兩年以上保持正常、腫瘤縮小50%以上時，多巴胺激動劑劑量可以逐漸降低，因為較低的劑量能夠穩(wěn)定維持患者體內(nèi)泌乳素含量和腫瘤大小。但是，患有大腺瘤的患者暫停治療后會導(dǎo)致腫瘤變大并重新出現(xiàn)高泌乳素血癥，因此患者用藥劑量減小或暫停時需要密切監(jiān)測患者的各項指標(biāo)，尤其是體內(nèi)泌乳素的水平。

對患有微腺瘤和腺瘤的患者短期監(jiān)測應(yīng)包括周期性的檢查患者體內(nèi)泌乳素的含量。如果患者在診斷期間出現(xiàn)視覺缺陷，需通過視野檢測和核磁共振技術(shù)進(jìn)行全面的檢查。當(dāng)患者對多巴胺激動劑產(chǎn)生耐藥性時，在后續(xù)的治療中需要更換多巴胺激動劑或者更換治療方法，如手術(shù)和放射性療法[33]。

2.2 手術(shù)和放射性療法

對于患有微腺瘤和腺瘤的患者應(yīng)優(yōu)先使用多巴胺激動劑或雌激素治療，他們有較高的緩解率和較低的復(fù)發(fā)率。但是，當(dāng)患者對上述藥物產(chǎn)生耐藥性或不能忍受藥物的副作用以及腫瘤生長過大壓迫垂體周圍正常組織時，則需要更換新的治療方法，如手術(shù)和放射治療。

2.2.1 手術(shù)治療 根據(jù)研究發(fā)現(xiàn)[34]，經(jīng)手術(shù)治療后，患者泌乳素含量恢復(fù)正常水平的概率約為65%且易復(fù)發(fā)高泌乳素血癥。微腺瘤患者手術(shù)治療成功率約為75%，如果患者體內(nèi)的泌乳素含量低于200 μg/L 時，腺瘤治療的成功率更高。由于我國地區(qū)發(fā)展差異較大，各地的醫(yī)療水平有明顯的差異，不同區(qū)域使用手術(shù)治療的成功率亦有明顯的差異。據(jù)統(tǒng)計，泌乳素瘤患者高泌乳素血癥復(fù)發(fā)率在20%～30%之間，超過10%的患者會對多巴胺激動劑產(chǎn)生耐藥性或者產(chǎn)生視覺障礙，這部分患者在后續(xù)的治療中須使用手術(shù)治療。

2.2.2 放射性治療 治療泌乳素瘤的方法中，很少會使用放射性療法，因為這種療法有很強(qiáng)烈的副反應(yīng)，如垂體機(jī)能減退、傷害視覺神經(jīng)及出現(xiàn)神經(jīng)功能紊亂等癥狀，因此一般不會采用放射性療法[35]。同時，對多巴胺激動劑具有耐藥性、經(jīng)手術(shù)治療未痊愈的患者也應(yīng)該謹(jǐn)慎選擇放射性療法。但是對于患有惡性泌乳素瘤的患者，手術(shù)和放射性治療是唯一的治療方法。這類腫瘤在臨床上沒有明顯的指標(biāo)，惡性泌乳素瘤與良性腫瘤一樣，均對多巴胺激動劑治療有耐藥性，也會復(fù)發(fā)高泌乳素血癥。目前病理學(xué)檢查也不能明顯的分辨出這類腫瘤，幸運(yùn)的是惡性泌乳素瘤發(fā)病率比較低。

3 總結(jié)

泌乳素瘤是一種常見的垂體功能性腺瘤，目前對泌乳素瘤發(fā)病的分子機(jī)制研究越來越深入，發(fā)現(xiàn)主要由于調(diào)節(jié)催乳素細(xì)胞生長的信號通路紊亂，導(dǎo)致催乳素細(xì)胞過度生長，分泌大量的泌乳素，最終導(dǎo)致泌乳素瘤的形成，但是具體的分子機(jī)制目前尚不清晰，仍需更加深入的研究。臨床上，治療泌乳素瘤的主要藥物仍是多巴胺激動劑，但是當(dāng)患者對多巴胺激動劑產(chǎn)生耐藥性、不能耐受藥物的副作用以及腫瘤生長過大壓迫垂體周圍正常組織時，手術(shù)以及放射性療法將成為治療泌乳素瘤的必要手段。同時，隨著對泌乳素瘤發(fā)病的分子機(jī)制不斷研究，從分子機(jī)制上了解導(dǎo)致腫瘤形成的因素，為腫瘤的治療提供了新的靶點，如程序性死亡蛋白-1、程序性死亡蛋白-配體-1 等免疫抑制靶點，同樣會為泌乳素瘤的治療提供新的方法。