艾滋病腸道菌群的臨床研究進展※

楊 俊,裴金燕,臧靜愉,李鵬宇,郭會軍

(1.河南中醫(yī)藥大學,河南 鄭州450046;2.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院,河南 鄭州450000)

獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)是感染人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)引起的一種嚴重的感染性疾病,免疫系統的破壞為其主要臨床表現。目前高效抗逆轉錄病毒療法(HAART療法)是該病最有效的治療方式,極大增加了AIDS患者的生存時間,使AIDS也成為類似于糖尿病、高血壓病等帶病存活數十年的慢性病中的一種。但慢性胃腸道疾病、肺部感染、腫瘤等AIDS相關并發(fā)癥仍然威脅著HIV感染者的生活與健康。研究發(fā)現,這些并發(fā)癥的出現可能與腸道菌群紊亂有關[1],使AIDS患者的腸道菌群成為臨床研究關注的熱點。

AIDS是嚴重危害人類健康和生命的重大傳染性疾病,具有很強的傳染性,研究發(fā)現其傳播途徑有性傳播、血液傳播、母嬰傳播。當前全球已有百萬余人病死于AIDS及其相關并發(fā)癥,是中國法定傳染病報告死亡人數最高的病種,并且仍具有明顯的上升趨勢。據中國疾病預防控制中心統計,HIV感染者主要分布在云南、四川、廣西、新疆和廣東等地區(qū)[2]。腸道菌群指存在于人體腸道內的正常微生物,數量眾多,種類豐富,功能作用強,參與食物的分解、消化、吸收,合成人體所需的能量物質并儲存,同時具有促進排除有害物質、避免病原體侵害、增強免疫等功能,因此,腸道菌群對人體的正常生命活動及疾病的發(fā)生發(fā)展有重要的影響[3]。研究表明,AIDS與腸道菌群有密不可分的聯系[4-5]。本文試從中西醫(yī)干預下腸道菌群的變化及利用腸道菌群治療AIDS方面展開論述。

1 西醫(yī)關于腸道菌群的研究

人體腸道內寄生著10萬億個細菌,它們的動態(tài)平衡與人體的正常生命活動息息相關。腸道菌群紊亂可引起多種疾病的發(fā)生,促進病情的發(fā)展。腸道內的細菌大致可以分為有益菌、有害菌、中性菌3類。有益菌又稱益生菌,主要是各種雙歧桿菌、乳酸桿菌等,可以合成身體所需的各種維生素,促進胃腸道蠕動,參與飲食物的消化,抑制致病菌群的生長,分解有害物質等,是人體健康不可缺少的要素。有害菌一般指會產生有害物質,或者影響免疫系統功能的細菌,一旦數量失控、大量生長,則會引發(fā)多種疾病,危害人體健康。中性菌即具有雙重作用的細菌,如大腸桿菌、腸球菌等,在正常情況下對健康有益,一旦增殖失控,或從腸道轉移至身體其他部位,即可能引發(fā)許多問題。三者相輔相成,共同維持腸內環(huán)境的動態(tài)平衡。

臨床中很多疾病的發(fā)生發(fā)展與腸道菌群失衡密切相關。實驗研究發(fā)現,FORANK F菌、腸桿菌水平與腦卒中嚴重程度呈正相關,缺血性腦卒中的發(fā)生與腸道微生物的改變有關[6]。有研究通過評估617名動脈硬化女性的頸動脈波動速度,了解女性腸道微生物分類的相關性,發(fā)現腸道微生物的多樣性與女性動脈硬化程度成反比[7]。研究發(fā)現,肝臟某些疾病的發(fā)生發(fā)展與腸道菌群平衡失調密切相關,肝硬化患者存在腸道微生態(tài)失衡及腸道細菌代謝紊亂的現象,而腸道菌群紊亂、細菌異位也是引起腸源性內毒素血癥、自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病的重要誘因[8]。有學者通過比較2型糖尿病和健康人群的腸道菌群發(fā)現,二者的腸道菌群不僅細菌的數量不同,細菌的種類也有明顯區(qū)別,2型糖尿病患者的腸道菌群數量及種類明顯多于健康人[9]。有學者通過隨機對照試驗發(fā)現,可以通過干預腸道微生物的組成,調節(jié)日本女性的肥胖與心理問題[10]。此外,也有大量關于腸道菌群與抑郁癥、呼吸系統、結腸息肉、消化道癌癥等疾病相關性的研究,表明腸道菌群與疾病的發(fā)生發(fā)展關系密切[11-14]。

HIV病毒侵入人體后,以CD＋4T細胞為靶器官,通過改變細胞膜的通透性,大量復制,從而破壞免疫系統,增加其他各種機會性感染的概率。而胃腸道是CD＋4T淋巴細胞寄生的主要場所,CD＋4T淋巴細胞被破壞,會導致腸黏膜屏障的缺損,使寄生于腸道的菌群移位、增殖,引發(fā)其他炎癥相關的并發(fā)癥,并且加重感染,最終導致死亡。關于AIDS腸道菌群的臨床研究發(fā)現,HAART療法可抑制HIV病毒的增殖,延長AIDS患者的生存時間,改善其生活質量,但因腸道黏膜屏障未能修復,細菌移位,感染率并未下降,故目前對于AIDS的治療,也可能通過深入研究腸道菌群的變化而實現[15-16]。研究發(fā)現,益生菌可以明顯改善HIV感染者的腸道菌群紊亂情況,尤其是未經HAART治療的患者[17]。有學者通過比較感染HIV的兒童與健康兒童腸道微生物群發(fā)現,HAART可以幫助已感染HIV兒童腸道微生物的豐度恢復或接近于健康人[18]。閆夢雅等[19]通過研究經HAART治療后的AIDS患者腸道菌群中的總菌群、擬桿菌屬、大腸桿菌發(fā)現,免疫重建不良的患者存在明顯的腸道菌群紊亂,腸道微生物的定植抗力顯著下降。

2 中醫(yī)關于腸道菌群的研究

中醫(yī)作為傳統醫(yī)學,具有悠久的歷史,其理論核心為辨證論治,對疾病證候的準確把握是治療的關鍵,望聞問切為其實現的主要途徑。相對于西醫(yī),中國傳統醫(yī)學的主觀性較強,缺乏相對客觀的指標,目前尋找客觀指標以支撐中醫(yī)疾病證候的劃分,成為中醫(yī)發(fā)展走向現代化、國際化的重要一步。實現中醫(yī)證候客觀化是目前中醫(yī)基礎和臨床研究的難點、重點,而腸道菌群的相關研究可能會成為中醫(yī)辨證客觀化得以實現的重要突破點。不同疾病及證型的患者腸道中的微生物在種類和數量上也存在明顯的差異[20]。

2.1 中醫(yī)藥通過對腸道菌群種類與數量的影響達到對疾病的治療作用 付雯[21]通過構建腸道菌群失調合并過敏性哮喘模型,通過觀察大鼠TLRs/NF-κB信號傳導通路及利用腸道菌群的16Sr DNA分析技術,探索腸道菌群和過敏性哮喘的關系,以驗證中醫(yī)基礎理論之“肺與大腸相表里”的客觀性、實在性。楊德爽等[22]采用健脾益肺法改善腸道菌群失調治療兒童孤獨癥1例,實現了中醫(yī)理論向西醫(yī)腸道菌群-腦軸理論的靠攏。邵鐵娟等[23]利用16Sr RNA技術發(fā)現,脾虛濕阻型痛風患者的腸道微生物的種類減少,特別是有益菌數量降低,驗證了“脾虛濕困”的主要病理基礎是腸道菌群的紊亂。李丹丹等[24]采用四磨湯對脾虛便秘模型小鼠灌胃,其胃腸道中的大腸桿菌、乳酸菌、雙歧桿菌等腸道有益菌的數量明顯增多,有害菌的數量明顯減少,從而得出四磨湯在一定程度上可調節(jié)腸道菌群的生態(tài)平衡,促進小鼠的消化。

2.2 以腸道菌群為主要成分的中藥進入體內通過新的代謝發(fā)揮治療作用 趙雙等[25]采用取類比象的方法,通過使用化瘀通陽方中的五靈脂治療潰瘍性結腸炎的實驗發(fā)現,可以利用復齒鼯鼠的干燥糞便——五靈脂,影響腸黏膜的基因表達和免疫功能的改變等,實現了對患者腸道內環(huán)境的調整與改善,從而達到了治療潰瘍性結腸炎的效果。吳璐等[26]利用高通量測序技術研究蠶沙對濕阻中焦證大鼠腸道菌群的影響,發(fā)現蠶沙具有減少濕熱中阻型大鼠腸道中炎癥細胞的數量、改善腸黏膜的腺體結構、減輕炎癥反應等作用。夜明砂來自多種蝙蝠的干燥糞便,富含尿素、尿酸、膽甾醇及少量維生素A等成分,可清肝明目、散瘀消積,應用于多種眼科疾病,《本草求真》中有將夜明砂視為“治療盲障翳之圣藥”的記載[27]。五靈脂、蠶沙、夜明砂等均為典型的糞便類中藥,均含有大量的微生物,可能通過其特有的細菌代謝產物發(fā)揮平衡腸道菌群的作用。

2.3 中醫(yī)有關腸道菌群與AIDS的研究 近年來采用中醫(yī)藥治療AIDS,極大提高了經HAART治療后的AIDS患者生活質量,經過多年的臨床及實驗研究,中醫(yī)對AIDS病的發(fā)生發(fā)展、病機演變規(guī)律有了相對全面的認識,中醫(yī)藥治療AIDS理論已逐步得到完善,制定了較為合理有效的AIDS中醫(yī)辨證施治的診療體系,包括中醫(yī)證型的劃分、辨證方藥的運用、中醫(yī)外治及針灸的聯合使用和心理疏導等。隨著腸道菌群與多種疾病的關聯性成為臨床的研究熱點,中國傳統醫(yī)學試通過對中醫(yī)藥干預AIDS后的腸道菌群的變化研究,驗證中醫(yī)藥辨證論治的客觀性,并且為AIDS的治療尋找新的突破點。藍怡等[28]對16 625例患者進行中醫(yī)證候分析發(fā)現,不同感染途徑、不同周期的HIV/AIDS常見證候類型分布存在差異,但仍以肺脾氣虛證為主。李靜茹等[29]從脾論治AIDS,發(fā)現益氣健脾藥可有效糾正腸道菌群紊亂,促進腸道內有益菌的生長,抑制有害菌的生長,說明從脾論治在AIDS的中醫(yī)藥治療過程中發(fā)揮著不可或缺的作用。楊小平等[30]在瀉痢康與西醫(yī)傳統療法治療AIDS相關慢性腹瀉的對照研究中發(fā)現,瀉痢康能調節(jié)腸道微生態(tài)平衡,提高腸道免疫水平,改善患者臨床癥狀,有助于AIDS患者腸道黏膜屏障的重建。中醫(yī)藥健脾益氣代表方益艾康,已應用于臨床10余年,主要由人參、黃芪、麩炒白術、茯苓、當歸、川芎、白芍、黃芩等組成,具有健脾益氣、養(yǎng)血解毒的功效。臨床研究證實,益艾康膠囊可以改善AIDS患者臨床癥狀、體征,提高生活質量,降低AIDS患者機會性感染發(fā)生率,增加CD＋4T淋巴細胞數量,穩(wěn)定病毒載量等[31]。研究發(fā)現,益艾康膠囊聯合HAART療法可明顯減輕抗病毒藥物的不良反應,降低各種機會性感染的發(fā)病率,提高AIDS患者的生活質量[32]。但中醫(yī)治療AIDS的療效評價主觀性較強,尚缺乏客觀指標的支撐,是目前中醫(yī)藥治療艾滋病努力的方向。隨著腸道菌群與各種疾病的相關性得到廣泛關注,也使腸道菌群成為中醫(yī)藥治療AIDS療效評定的一個重要實驗室指標,期望通過中醫(yī)藥對AIDS患者腸道菌群的干預研究,找到AIDS治療的新窗口。

3 總結與展望

AIDS自1981年由美國同性戀人群中發(fā)現及報道以來,其死亡的人數在世界范圍內每年呈遞增趨勢。目前西醫(yī)治療采用的HAART療法,雖然延長了AIDS患者的生存年限,但因免疫重建不良,各種機會性感染也愈發(fā)嚴重。隨著腸道菌群在各種疾病發(fā)生發(fā)展過程中的重要作用被不斷地揭示,利用AIDS腸道菌群治療AIDS及其各種相關并發(fā)癥,成為臨床研究者的一個新發(fā)現[33]。中醫(yī)藥治療AIDS及其相關并發(fā)癥的研究也在不斷完善,并且在臨床上取得了顯著的療效,但仍缺乏客觀的驗證指標,筆者通過數據搜索發(fā)現,通過腸道菌群的研究評價中醫(yī)藥治療AIDS及其并發(fā)癥的療效的文獻相對缺乏。通過研究AIDS患者腸道微生物的改變,驗證中醫(yī)藥治療AIDS的臨床療效,從而建立基于腸道菌群為主要干預手段治療AIDS的新方法,也是充分利用中醫(yī)藥,實現中醫(yī)藥現代化的重要一步。