明日葉的實驗及臨床應用研究進展

王妍妍 李文靜 陳海英

河北醫科大學護理學院，河北 石家莊 050031

明日葉是一種多年生長的草本植物(拉丁學名:Angelicakeiskei(Miq.) Koidz.;英名:Ashitaba，日文名:アシタバ)，原產于日本著名的健康長壽之鄉八丈島。我國明日葉種植產區主要分布于云南、廣西、貴州及臺灣等地區[1]。作為一種天然綠色植物，明日葉具有抗氧化應激、抗衰老、緩解抑郁焦慮情緒、抗血栓、抗癌、降血糖血脂等諸多功效，提高人體免疫力[2]。明日葉是一種多功能健康食品，目前多應用于食品保健行業，使用方法多種多樣，也可將其制成膠囊、飲片等，甚至可加入到于日常飲食中。

目前對于明日葉的研究已初具體系，文章從中醫保健、生理活性及其機制、應用前景和存在問題等方面進行綜述。

1 中醫藥對明日葉的論述

在傳統藥物中，明日葉的使用歷史悠久，李時珍的《本草綱目》、日本寶永六年《大和本草》及正德二年《和滿三才圖會》中都有關于對明日葉的記載[3]。明日葉全草可供藥用，是傘形科當歸屬植物，外形酷似芹菜。味甘，性溫，歸肝、腎、脾、胃經。明日葉莖、葉含有多種維生素、胡蘿卜素、氨基酸，其莖葉中的黃色汁液、含有膽堿，具有抗潰瘍、抗炎的作用，可作為入藥部位[4]。明日葉的食用方法也多種多樣，可將其制成明日葉茶、粉、顆粒等，其中明日葉茶是最傳統的食用方式，一般取2～3 g加入沸水五分鐘后可飲用[5]。

2 明日葉的保健作用及其機制

2.1 抗衰老及氧化應激 流行病學研究表明，經常食用富含多酚的食物可能會降低慢性病的發病風險。類黃酮是明日葉的主要成分之一，同時也是最大的多酚類食物的代表，研究人員篩選近200種黃酮亞類后發現類黃酮4,4′-二甲氧基查爾酮(DMC)這一物質，這種物質大量存在于明日葉的莖和葉中[6]。在實驗中證實了DMC的確具有減緩酵母細胞衰老的作用后，研究人員又檢測了DMC對線蟲和果蠅的影響。結果表明，小劑量的DMC確實延長了果蠅、蠕蟲等動物的壽命。其機制可能是DMC通過增強細胞自噬從而達到抗衰老的作用[7]。在體外實驗中，研究人員使用異戊烯醇化的查爾酮(XAG)對人肝癌細胞進行處理，盡管沒有顯著降低Hep3B和Huh7肝癌細胞系的活力，但抑制了癌細胞的轉移，其機制在于XAG通過激活AMPK / mTOR信號傳導途徑來誘導自噬進而發揮抗癌細胞轉移的作用[8]。Kil Y等[9]同樣證實從明日葉中提取的次要酚類物質降低了氧化應激帶來的損傷。隨著老齡化問題日益突出，明日葉有望在抗衰老方面有所應用。

2.2 抗抑郁焦慮 Higgs J等[10-11]應用明日葉中的主要成分——查爾酮及其衍生物進行動物實驗時發現5′-甲基-2′-羥基查爾酮在高架十字迷宮實驗中對小鼠產生抗焦慮作用，而查耳酮核則在懸尾實驗中對小鼠產生抗抑郁樣作用并揭示了其可能是通過抑制單胺氧化酶的活性來實現抗抑郁作用。Guan L P等[12]應用查爾酮—1203通過經典動物行為絕望測試觀察此物質的抗抑郁作用，結果表明應用查爾酮—1203不同劑量處理30min后能有效緩解小鼠的抑郁樣行為，之后測定小鼠腦中主要神經遞質的變化，發現查爾酮-1203顯著增加了海馬、下丘腦以及皮質中五羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)的濃度。Ferreira M K A等[13]研究者利用斑馬魚進行實驗，結果表明查爾酮合成物PAAPFBA通過GABA系統介導從而產生抗焦慮樣作用。有學者[14]研究表明從明日葉中分離出來的查耳酮能顯著增加小鼠脂肪細胞中脂聯素的產生和脂聯素基因的表達，而脂聯素是脂肪細胞分泌最多的蛋白激素，一種胰島素增敏激素，具有抗糖尿病的潛力。也有研究者[15]發現脂聯素與神經精神疾病同樣存在密切關系，其機制可能由于脂聯素作用于HPA軸或者促進海馬神經再生進而達到抗抑郁的效果。

2.3 緩解認知障礙 阿爾茨海默病(Alzheimer Disease，AD)又稱老年癡呆，是臨床上最常見的神經退行性疾病。據統計全球有4600萬AD患者，預計到2050年將有1.315億，嚴重降低患者及家屬患者的生活質量，給社會發展帶來負擔[16]。AD主要以進行性認知功能障礙、記憶障礙、人格改變等精神癥狀為臨床表現，發病機制較為復雜，受到遺傳和環境的因素雙重影響。主流研究認為，腦內乙酰膽堿(ACh)含量的增多可能會使AD的癥狀得到改善，而東莨菪堿作為乙酰膽堿酯受體拮抗劑，可影響腦內乙酰膽堿(ACh)的分泌，損害認知功能[17]。明日葉能減弱東莨菪堿誘導的小鼠認知功能的下降，逆轉海馬區細胞環磷酸腺苷反應結合蛋白的磷酸化過程和腦源性神經營養因子(BDNF)的減少，表明明日葉可能有助于緩解阿爾茨海默病造成的學習和記憶障礙[18]。

2.4 對血糖的影響 由于目前應用于治療糖尿病藥物具有較多的副作用和不良反應，使得現有的藥物在使用中受到很大程度的限制，所以開發利用天然的抗氧化劑來防治糖尿病將會成為一種可行的途徑。脂聯素作為脂肪細胞分泌的一種細胞因子，具有調節血糖的作用。Li Y J等[19]研究來自明日葉中的植物化學成分4-羥基蓖麻油酸(4-HD)對小鼠脂肪細胞分化的影響，結果表明4-HD通過增加脂聯素的mRNA和蛋白質表達水平，增強胰島素敏感性，從而達到降血糖的目的，并且也同樣證實從明日葉中提取的黃嘌呤醇(XA)和4-HD抑制了肥胖誘導的炎癥和脂肪細胞功能障礙。與此同時，Li Y J等[20]研究了4-HD和XAG的降糖機制，具體是通過3T3-L1脂肪細胞中的LKB1 / AMPK信號傳導途徑增加GLUT4依賴性葡萄糖攝取，進而降低血糖。

2.5 降血脂及抗凝血作用 研究人員發現4-HD和XAG抑制了高脂飲食導致的體重增加和脂肪沉積，降低了膽固醇、甘油三酯，增加脂聯素水平，其機制可能是通過脂肪組織和肝臟中AMPK的磷酸化調節脂質代謝來預防肥胖[21-22]。在體內實驗當中，Zhang W等[23]應用明日葉提取物類黃酮，在糖尿病小鼠模型研究中發現，類黃酮可使空腹血糖顯著降低，降低血清中總甘油三酯水平(TC)。Lee H等[24]通過應用明日葉提取物Isobavachalcone(IBC)，緩解高脂高膽固醇飲食導致的斑馬魚脂肪肝病變，其機制可能是IBC通過下調脂肪形成因子抑制3T3-L1脂肪細胞分化，降低肝內脂肪沉積，顯示出抗肥胖活性，這表明IBC可能會作為未來開發抗肥胖藥物的主要活性成分。除此之外，在最新的研究中得到證實，每日補充新鮮的明日葉汁可通過調節腸道微生物菌群來降低高脂飲食導致的肥胖和代謝紊亂[25]。血栓纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)是組織纖溶酶原激活物的主要生理抑制劑，而血漿中過量的PAI-1則會破壞纖維蛋白溶解性平衡并促進血栓形成，血漿PAI-1的主要來源是脂肪組織和肝臟。將查爾酮加入到糖尿病小鼠的飲食后發現其顯著地抑制了肝臟中的PAI-1蛋白水平，說明補充含有查爾酮的飲食有助于預防血栓性疾病[26]。類似地研究發現明日葉中的黃烷酮、香豆素等物質同樣具有抑制血小板聚集、抗血栓的能力[27-28]。

2.6 抗腫瘤作用 在體內實驗中，4-HD和XAG顯著減弱黑素瘤小鼠模型中的腫瘤發生率和體積。Sumiyoshi M 等[29]同樣證實4-HD和XAG對LM-8骨肉瘤小鼠具有抗腫瘤和抗轉移作用，實驗結果表明4-HD和XAG抑制了腫瘤生長和腫瘤相關巨噬細胞的表達。臨床上多種癌癥發生伴隨著腫瘤組織的成纖維生長因子受體(FGFR)的過表達和激活，從明日葉提取的生物堿成分—PQ具有抗癌能力，在食管鱗狀細胞癌中抑制FGFR誘導的細胞轉化，抑制癌細胞增殖，誘導細胞凋亡，具有抗腫瘤轉移的活性[30]。此外，明日葉的乙醇提取物對乙酰氨基酚(AAP)誘導人肝癌細胞和人肝祖細胞導致的肝毒性具有逆轉作用[31]。

2.7 抗炎作用 氧化應激參與幽門螺桿菌相關的胃潰瘍和癌的發生。明日葉富含類胡蘿卜素和類黃酮，具有抗氧化和抗炎的作用。有研究[32]假設明日葉可以逆轉幽門螺旋桿菌感染所導致的小鼠胃粘膜損傷，同時用抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸作陽性對照處理。結果表明，明日葉對幽門螺桿菌誘導的感染抑制作用與N-乙酰半胱氨酸的作用相似，因此適量補充明日葉可以預防胃潰瘍和胃黏膜炎癥。將明日葉提取物以不同劑量給小鼠灌胃給藥后發現高劑量的提取物可以增加小鼠體內抗體含量，提高脾臟指數和胸腺指數，說明明日葉具有提高機體體液免疫和抗炎的功能[33]。

2.8 抗結核 結核病作為世界難治性疾病之一，具有高度的耐藥性和感染性。因此，控制結核病的傳染仍然是目前維持生命健康發展的重點。在Kusuma S A F等[34]研究中發現，明日葉乙醇提取物有較強的抑制結核桿菌的作用，是一種新型天然抗結核的藥物，可作為未來新藥開發的重點。

2.9 其他 男性精子質量不斷下降導致不育率逐漸升高。明日葉可預防由于熱應激引起的小鼠精子質量和數量的下降，由于Hspa1l和Hspa2在睪丸中的高度表達并且其對生育至關重要，而明日葉可以阻止熱應激誘導的Hspa1l和Hspa2表達的減少，保護睪丸細胞免受熱應激，因此補充膳食功能性植物化學物質可能有助于預防熱應激引起的男性不育癥[35]。也有研究[36]發現，明日葉對過度訓練的大鼠導致的胃腸道功能紊亂具有改善作用，能夠從腸道菌群等方面進行綜合調節，促進腸道健康。類似地，從明日葉中分離出9種烷基化查耳酮和4種香豆素對急性呼吸性冠狀病毒(SARS-CoV)表現出顯著的抑制作用[37]。

3 明日葉的臨床應用

3.1 代謝性疾病 明日葉含有許多抗炎、抗氧化作用的生物活性成分，對于高血壓，糖尿病和高脂血癥的治療具有顯著作用，但尚未明確這些作用與明日葉中活性成分的關系。Oh Ha等[38]提取20名受試者的血漿并進行代謝組學分析，結果表明明日葉中的4-HD和XAG等成分使血漿中代謝物的水平發生了變化，這些代謝物的變化與預防糖尿病，高脂血癥，動脈粥樣硬化相關。酒精可導致氧化應激和炎癥，進而引發肝炎和肝硬化。Noh H-M等[39]采用隨機雙盲臨床實驗表明，與安慰劑組相比，使用明日葉提取物的重度飲酒者的γ-谷氨酰轉移酶水平顯著下降，說明明日葉提取物可改善重度飲酒者的肝功能，保護肝臟。槲皮素具有降低血壓、降血脂、擴張冠狀動脈，增加冠脈血流量等作用。葉黃素則具有保護視力、抗氧化、抗癌和降血糖的特性。Correa C R等[40]研究者將明日葉粉末加入到健康組和代謝綜合征組的日常膳食中，結果表明兩組受試者的血漿中槲皮素、葉黃素的濃度均增加。

3.2 減輕淋巴細胞DNA的損傷 氧化應激是自由基在體內產生的一種負面作用，并被認為是導致衰老和疾病的一個重要因素。吸煙者在吸煙時會受到較強的氧化應激，罹患各種疾病的風險增加。食用天然產品會使淋巴細胞DNA對氧化應激產生抗體，因此研究人員將明日葉汁給予20名吸煙者，每天240 mL，共8周。結果表明每日補充明日葉汁可逆轉吸煙導致的外周淋巴細胞中DNA的氧化損傷，但仍需要更大的樣本量進行進一步測試[41]。

4 前景與問題

明日葉作為一種傳統草藥，采用多種色譜方法，分離純化得到14個化合物，主要有效成分為查爾酮，黃原膠等物質[42]。基礎和臨床實驗表明其具有一定的抗氧化、抗衰老、抗抑郁焦慮以及降糖、降脂等功能，范軼歐等[43]為了全面了解明日葉的安全性，使大鼠口服不同劑量的明日葉提取物，評價對大鼠產生的影響，并進行了急性毒性、遺傳毒性和亞慢性毒性試驗。根據急性毒性標準發現其屬無毒級；體內體細胞和生殖細胞的試驗未發現遺傳毒理學方面的改變；在90 d灌胃試驗中，各劑量灌胃的大鼠未出現中毒癥狀以及靶器官毒性病理改變，其研究結果為明日葉的長期服用以及安全性提供基礎。明日葉的天然性和安全性提示其有良好的應用前景與發展空間，但仍然存在一些問題：①現有的研究大多數以動物和細胞為實驗對象，但二者與人體具有較大的差異，雖有臨床研究，但應用明日葉時的劑量、濃度、時間等細節問題未統一，明日葉及其提取物完全應用于臨床還需較長時間；②明日葉在我國的種植尚未得到大規模的推廣，相關專業人人才缺乏，由于未形成標準化的種植和加工技術，導致其相應的深加工產品鮮有報道；③雖對于明日葉的生理作用進行了機制探討，但其中一些課題研究尚未形成一致性的科研結論。為了使明日葉得到更好的開發和利用，有必要對其進一步加強研究。