白礬安全性與風險控制措施的探討

吉日木巴圖 范 娜 張文騫 周燕萍 韓 晉*

1.內蒙古醫科大學蒙醫藥研究院中蒙藥自治區重點實驗室，內蒙古 呼和浩特 010110；2.中國人民解放軍總醫院第五醫學中心藥學部，北京 100039

白礬(Alumen)是由硫酸鹽類礦物明礬石經加工提煉制成，其主要成分為含水硫酸鋁鉀[KAl(SO4)2·12H2O,≥99.0%]，收載于2015版中國藥典[1]。本品酸、澀，寒。歸肺、脾、肝、大腸經。內服止血止瀉、祛除風痰，用于久瀉不止，便血，崩漏，癲癇發狂；用法用量為口服0.1～1.5 g·d-1。隨著人們對環境鋁暴露、含鋁食品添加劑、鋁抗酸藥等的毒性研究的深入，發現長期過多攝入鋁元素會導致骨組織的鋁蓄積，引起骨病理改變[2]；此外神經系統是鋁元素作用的主要靶器官，長期暴露于大劑量治療鋁可導致老年性癡呆樣病變，并伴有視覺、記憶、注意力減退[3]。目前白礬在治療頑固性血尿、膽汁淤積、泄瀉等方面臨床應用廣泛，其有效性和安全性也因含鋁而備受關注。本文從白礬源流考證、臨床安全性和毒性機制等方面進行分析和評價，針對臨床應用存在的風險提出相應控制措施，以期對白礬的安全用藥提供參考。

1 白礬的源流考證

考證白礬淵源，其藥用功效始載于《神農本草經》，云：“舊作礬石，味酸，寒。主寒熱泄利，白沃陰蝕，惡瘡，目痛，堅骨齒。煉餌服之，輕身、不老、增年。一名羽涅。生山谷”[4]。《吳普本草》[5]、《名醫別錄》[6]中均以礬石記載。白礬作藥名始于陶弘景《本草經集注》，云：“色青白，生者名馬齒礬，已煉成絕白，蜀人又以當消石，名白礬”[7]。《新修本草》中該品載為白礬，云：“已煉成絕白，蜀人又以當消石，名白礬。其黃黑者名雞屎礬，不入藥。然白礬多入藥用”[8]。李時珍在《本草綱目》中記載為：“白礬，方士謂之白君，出晉地者上，青州、吳中者次之，潔白者為雪礬；光明者為明礬，亦名云母礬，文如束針，狀如粉撲者，為波斯白礬，并入藥為良”[9]。清代汪昂在《本草備藥》中直接以白礬為正名收載礬石[10]。綜上，本品正名從南朝梁以后逐漸統一為白礬，并一直沿用至今。現《中國藥典》、《中藥大辭典》、《中華本草》等均以白礬為本品，其歷代本草所載功效“主寒熱泄利、燥濕解毒、止血定痛”與《中國藥典》收錄的“內服止血止瀉，祛除風痰”相符合。

關于白礬的毒性和用藥禁忌，《吳普本草》云：“神農、岐伯：酸。扁鵲：咸。雷公：酸，無毒。生河西或隴西，或武都、石門。採無時。岐伯：久服傷人骨”[5]。《本草衍義》云：“皆不可多服，損心肺，卻水故也”；《本草匯言》云：“瀉痢日久，由于脾胃氣虛，婦人白沃，由于中氣下陷，營血不足以致寒熱者，亦不宜用”；《神農本草經疏》云：“凡陰虛內熱，火熾水涸，發為咽喉痛者，不宜含此”[11]。清代張璐在《本經逢原》云：“以其性專入骨，多用則損齒，少用則堅齒，齒乃骨之余也”[12]，解釋了白礬有“堅骨齒”功效，而過量使用則可出現“傷人骨”的不良反應。可見對于白礬的毒性和用藥禁忌前人已有了較明確的認識，而2015版《中國藥典》中無毒性或用藥禁忌相關描述。筆者認為應對白礬臨床安全性引起重視并開展相關研究。

2 白礬臨床安全性相關病例報告分析

關于白礬的臨床安全性中文文獻，通過檢索中國期刊全文數據庫CNKI、維普中文期刊服務平臺VIP、萬方數據庫，以主題詞“白礬”或“明礬”并含“不良反應”或“中毒”或“影響”；主題詞“硫酸鋁鉀”并含“不良反應”或“中毒”或“影響”為條件搜索得到1955—2018年發表的有關白礬安全性相關文獻228篇。英文文獻通過Pub Med檢索，以篇名為“alumen”或“alum”并含“toxicity” ，“Aluminum potassium sulfate dodecahydrate”檢索得到14篇。最終納入明確使用白礬及其制劑安全性相關臨床報道和毒理學研究文獻；排除綜述、無實例的醫話，共納入6篇。分析如下：

盧延旭等[13]報道，一名間歇性精神病患者服用含白礬110 g(藥典用量的73倍)的冰糖水20 min后出現嘔吐癥狀，次日又服用同劑量白礬水后再次嘔吐，第三日繼續服用后出現惡心，腹痛劇烈，身體虛弱等狀況，繼之出現昏迷休克，6 h后死亡。尸檢報告顯示，患者的心血、肝臟和腎臟中均檢出了白礬，腸系膜血管淤血，食道、胃腸道粘膜均見灰白色假膜形成；胃底部粘膜變性、壞死；腎小管自溶，腎間質血管廣泛擴張淤血，屬大劑量白礬中毒死亡。可見，濫用白礬可致死。

白礬水膀胱灌注是治療頑固性血尿的有效療法。Seear等[14]報道，一名盆腔肌肉瘤患者因出血性膀胱炎接受1%白礬水灌注治療，并于24 h內抑制了血尿。由于停止灌注白礬水后血尿反復，又間歇性的治療了20 d，最終因腎功能衰竭， 并發腦病及心肌病而死亡。臨床檢驗顯示，白礬水灌注第5 d患者出現了進行性腦病和心肌病癥狀，第20 d患者對疼痛刺激反應遲鈍，沒有深層肌腱反射；其第5 d血鋁為39 μg·L-1，第20 d血鋁為258 μg·L-1，心臟鋁含量為正常水平的20倍。Shoskes等[15]報道，一名膀胱癌血尿癥患者接受了48 h的1%白礬水膀胱灌注后控制了其血尿癥。但隨后患者出現昏睡，呼吸抑制等癥狀，次日死亡。臨床檢驗顯示，白礬水灌注治療的2 d和死亡當天血鋁水平分別為83,123,189 μg·L-1，其血鋁水平持續升高并伴隨輕微的代謝性酸中毒。Riley等[16]報道，一名出血性膀胱炎患者接受1%白礬水灌注治療，連續治療20 d后患者出現了神志不清，身體虛弱，無法走動等急性鋁中毒癥狀；其肌酐水平從9.6 mg·L-1升到28.9 mg·L-1。停止白礬水灌注并進行血液透析和補液后癥狀明顯改善，恢復到了正常的體能和精神狀態。可見1%白礬水灌注治療血尿具有一定風險，鋁可通過膀胱被吸收并蓄積于多個器官組織引起不良反應，嚴格控制白礬水的劑量和療程可避免鋁中毒。

余曉麗[17]以含白礬0.36 g的黛礬散(青黛、白礬)治療肝內膽汁淤積患者35例，白礬每日攝入量1.07 g，連續30 d；對照組35例患者以熊去氧膽酸治療。結果顯示黛礬散組和對照組不良反應發生率分別為5.7% (2例)和2.8% (1例)，兩組間無顯著差異(P>0.05)。不良反應均為輕度消化道癥狀，并在治療過程中消失，無因不良事件退出治療者。兩組病例治療前后血、尿、糞常規，凝血酶原活動度，腎功能及心電圖均無明顯改變，兩組間無顯著差異。提示黛礬散無明顯毒副作用。李旭枝[18]以每粒含白礬0.054 g的平銷膠囊(國藥準字號)治療30例甲狀腺癌患者，白礬每日攝入量0.97 g，治療3個月。在治療過程中，有1 例患者出現腹脹，可能與藥物的胃黏膜刺激作用有關，停藥后腹脹消失，尚未發現其他不良反應；未發現平消膠囊對外周血象、肝、腎功有負面影響，服用安全。

以上案例提示，對于患有惡性腫瘤或其他重癥患者在服用白礬制劑或白礬水灌注治療時，應對其用藥全程監護，密切觀察，發生異常時及時停藥并給以對癥處理，確保臨床用藥安全。

3 白礬的攝入與鋁的分布蓄積關系

白礬中的鋁以含水硫酸鋁鉀鹽的形式存在，其質量分數為5.70%。鋁的不同化合物形態和分子量是影響其吸收的主要因素，不同的配體引起不同的吸收率[19]。白礬以160 mg·kg-1(藥典用量的7.4倍)灌胃昆明小鼠，4 h后其血鋁濃度為398 mg·L-1，腦鋁濃度為2.13 mg·kg-1，白礬炮制中藥不促進鋁的吸收[20]。兩組家兔分別以含鋁345, 5882 mg·kg-1的明礬飼料喂養3 d，每只家兔累積鋁攝入量為165.90和2706.10 mg；糞鋁排出量為146.40和2482.20 mg；尿鋁排出量1.17和3.10 mg，總排出量為攝入量的88.95%和91.85%。明礬飼料持續喂養3組家兔32周，保持日均鋁攝入量25.08, 75.79, 236.18 mg·kg-1(藥典用量的1.18, 3.54, 11.02倍)。結果顯示，家兔對鋁的表觀吸收率約為10%，組間無顯著差異；各組家兔骨、腦、肝、腎等器官組織均有鋁蓄積，且骨中蓄積度最高，是其他器官的10倍以上。高劑量組家兔各器官鋁蓄積量顯著高于其他兩組[21]，表明控制白礬的攝入量有助于降低鋁蓄積。乳酸鋁是鋁的凝膠化形態，對2組健康男性連續20 d口服乳酸鋁，分別控制每日鋁攝入量5 mg和125 mg(藥典鋁攝入量的6倍)，鋁的糞便排泄率分別為96%和74%，較尿液排泄率高2～5倍，鋁攝入和排出持平，沒有潴留[22]。提示控制好劑量和持續用藥時間可避免鋁蓄積。

4 白礬的毒性機制

明確白礬的毒性機制對于其臨床安全性評價具有重要意義。文獻檢索發現關于白礬的毒性機制研究較少，主要集中在長期過量攝入對腦組織和神經系統的毒性。白礬以100,420,1000 mg·kg-1劑量分別灌胃3組大鼠，用藥1周后電迷宮試驗顯示與空白組相比白礬100 mg·kg-1組(藥典用量的4.6倍)電迷宮出錯次數無明顯差異，對大鼠學習記憶無障礙；中、高劑量組尋找安全區出錯率增加 (P<0.05)，受到了一定的影響。用藥2個月后的水迷宮試驗顯示，白礬100 mg·kg-1組尋找平臺潛伏期較空白組無明顯差異，中、高劑量組明顯延長；各組大鼠海馬CA1區、CA3區錐體細胞出現明顯的損傷，密度明顯下降，提示白礬損傷大鼠學習記憶能力與海馬結構的損傷有關[23]。

明礬以1457, 2914, 4371 mg·kg-1劑量(藥典用量的67倍以上)飼喂大鼠30 d，發現其劑量依賴性的影響大鼠體重增長和一般生長發育；降低大鼠腦組織中抗氧化系統的活性，增強機體的脂質過氧化反應，對機體造成損害；降低大鼠腦組織中ATP酶活力，同時降低單胺氧化酶及乙酰膽堿酯酶活性、升高乙酰膽堿含量；影響大鼠腦組織中兒茶酚胺類神經遞質含量，損害神經系統[24]。

白礬、氫氧化鋁和氯化鋁分別以鋁含量相同的兩個劑量14.25、57.00 mg·kg-1灌胃小鼠60 d，除白礬小劑量組(藥典用量的11.56倍)，各組小鼠均出現學習記憶障礙，避暗潛伏期比空白組明顯縮短(P<0.01)，血清丙氨酸氨基轉移酶、尿素氮含量顯著升高(P<0.05)。停藥12 d后，除氯化鋁大劑量組，各組血、腦鋁含量和各指標均恢復正常；除白礬小劑量組，各組學習記憶障礙仍然存在，但有恢復的趨勢[25]。此結果提示，鋁攝入量相同條件下白礬對小鼠的學習記憶和肝腎功能影響最小，安全性最好。

5 討論

5. 1 白礬安全性風險因素分析 中國藥典規定白礬的口服用量為0.1～1.5 g·d-1，文獻檢索未見與藥典指導用量相關的不良反應報道，可見藥典規定對安全用藥具有重要指導意義。結合目前文獻涉及的病例報告及實驗研究，與白礬安全性相關問題主要表現為臨床用藥過量導致的惡心嘔吐、腹痛以及臟器功能衰竭；體虛者白礬水膀胱灌注引起的鋁中毒等情況。至今對長期服用白礬的毒性研究僅涉及到實驗動物層面，臨床病例報告甚少，建議臨床應用過程中加強不良反應監測。

5.2 控制風險的相關措施

5.2.1 加強質量控制措施 白礬藥材主產于甘肅、河北、安徽、福建、山西、湖北、浙江等地，其他省份也有產出，來源復雜，質量層次不均一，且與性狀相似的大青鹽、硼砂、芒硝、秋石及白硇砂等容易混淆。有研究指出，對市售32批次白礬藥材的檢測發現有24個批次為銨明礬(占75.0%)，即白礬的偽品，工業合成的含水硫酸鋁銨[NH4Al(SO4)2·12H2O]，不作為藥用[26]。這種現狀給臨床用藥的安全性、有效性、質量可控性帶來了較大影響，因而應加強白礬的質量控制措施，嚴格執行中國藥典的質控標準，并適當應用掃描電子顯微鏡及X射線衍射技術對白礬及其偽品和易混淆品進行鑒別分析。

5.2.2 加強合理用藥 白礬及其復方制劑需在醫師指導下使用，臨床用藥時根據患者體質情況控制用量，盡量避免配伍可能加重毒性的藥材；初次用藥以小劑量為先，短療程用藥并加強用藥監測；體弱及基礎疾病較多者慎用；充分評估其成方制劑臨床使用中的安全性，與特殊類別藥物合用時需謹慎使用。

5.2.3 加強臨床研究 目前，對白礬及其制劑有關臨床安全性問題缺乏全面系統的研究。根據臨床實際，注意患者連續給藥后是否存在藥物蓄積，并分析不同劑量對體內暴露水平與不良反應發生率之間的關系，評價藥物劑量對安全性的影響。同時，建議臨床用藥過程中加強制劑的安全性監測與臨床研究，應用代謝組學技術監測給藥前后血清/血漿或尿液中內源性代謝物的變化，結合臨床病理生理指標變化，及時發現毒副作用，從而預警白礬用藥風險。