濕生扁蕾藥理作用研究進展

崔樹婷 劉喜平 陳嘉慧

甘肅中醫藥大學,甘肅 蘭州 730000

肺纖維化(pulmonary fibrosis，PF)是一種以彌散性肺泡炎和肺泡結構紊亂并最終發展為肺間質纖維化為特征的疾病[1]，特發性肺纖維化( Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是PF最常見的類型[2]。隨著現代工業化的發展，其發病率不斷攀升，嚴重威脅人類的健康[3]。由于肺纖維化形成的機制復雜，介導肺纖維化發生的因子眾多，目前在治療方面仍無有效性進展，因此開發天然藥物治療PF具有積極意義。

濕生扁蕾是龍膽科扁蕾屬植物濕生扁蕾Gentianopsispaludosa(Hook.f.)Ma(GPM)的干燥全草，主要分布于甘肅、青海、西藏、云南等地區，其味苦、性寒，具有清熱解毒、健脾止瀉、鎮咳止痛等功效，作為“藏茵陳”在藏醫中大量使用。治療范圍主要包括肝炎、肝硬化、膽囊炎、急性骨髓炎、急性咽喉炎、熱病發斑、目赤腫痛、腸胃炎等疾病，也用于尿路感染，婦科外陰疾患等，是藏醫常用的民族藥植物[4-5]。現代藥理學研究發現，GPM主要含有(口山)酮類、黃酮類、三萜類、有機酸等化合物，具有抑菌抗炎、抗腹瀉、抗纖維化、抑瘤等藥理作用。整理文獻，將近年來GPM活性及主要藥理作用總結如下。

1 抑菌抗炎作用

王煥弟等[6-8]研究了3種GPM單體化合物皆對細菌和真菌有抑制作用，其中1，7-二羥基-3，8-二甲氧基(口山)酮具有明顯抑菌活性；l,8-二羥基-3,7-二甲氧基(口山)酮對金黃色葡萄球菌有抑制作用； 1,7-二羥基-3,8-二甲氧基(口山)酮有明顯的抑真菌活性。米琴等[9]發現GPM中3種組分中齊墩果酸和2種(口山)酮類提取物有良好的抑菌活性，其中齊墩果酸具有廣譜抗菌活性， 1,7-二羥基-3,8-二甲氧基(口山)酮對變形桿菌抑菌性較突出。

2 抗氧化作用

實驗研究表明，GPM具有明顯的抗氧化活性，其中正丁醇部位及木犀草素抗氧化活性顯著[17]。其提取物能提高肝細胞SOD活性，升高GSH-Px，降低氧自由基、ALT、AST、MDA，以緩解CCl4所致小鼠急性肝損傷，改善肝功能[10-11]。

3 抗腹瀉作用

GPM抗腹瀉作用的活性成分主要為氯仿及乙酸乙酯部位，黃酮類化合物木犀草素也可能是其抗腹瀉作用的物質基礎[6,12]。通過對TNBS/乙醇誘導的小鼠UC模型研究發現，GPM能夠修復潰瘍性結腸炎(Ulcerative Colitis,UC)小鼠結腸黏膜的損傷及改善脾腫大，從而改善小鼠的腹瀉癥狀[13]。同時，又發現GPM可減少UC模型大鼠腹瀉次數與糞便隱血數，降低UC模型大鼠結腸MPO含量，其中GPM抗UC的有效活性成分集中在氯仿、乙酸乙酯部位[14]。

4 抑瘤作用

GPM對卵巢癌具有一定治療作用。米琴等[15]進行體外細胞毒性實驗，發現GPM中齊墩果酸具有細胞毒作用，能夠提高RC3bR、RICR對卵巢癌細胞HO-8910的殺傷率，呈濃度-劑量依賴關系。

劉波[16]研究GPM中4種(口山)酮化合物能抑制肝癌Hep G2細胞及白血病HL-60細胞擴增，介導腫瘤細胞凋亡，其中Compound 3 對Hep G2細胞毒性明顯，Compound 2 對HL-60細胞毒性明顯，且具有潛在抗癌活性，其機制與DNA損傷，引起細胞周期阻滯有關。

此外，GPM對結腸癌也具一定抑制作用。研究發現GPM能降低人結腸癌細胞SW480細胞增值,阻滯G1細胞周期[17]，并發現GPM隨濃度增加能夠促進p21kip1mRNA的高表達，抑制CyclinD1、CDK4和PCNA表達[18]，并且調控SW480細胞凋亡與其降低Bcl-2水平和升高Bax水平相關[19]。同時，又有研究表明其抗結腸癌機制與調控IL-6介導的STAT3信號通路磷酸化，抑制Bcl-2,Cyclin D1等的過表達[20]及介導NF-κB信號通路相關[21]。趙慧巧等[22]在SW480和HMSCs非接觸共培養研究中，發現GPE具有抑制結腸癌惡變作用，是通過促進HMSCs表面CD90表達，抑制CD34高表達，篩選出GPM乙酸乙酯部位(GPE)可調節Wnt/β-catenin信號通路，降低Wnt3a、β-catenin、C-myc、Bcl-2蛋白水平，減緩SW480細胞增殖[23]。

5 抗纖維化作用

在抗腸纖維化方面，研究發現GPM抗TNBS誘導的大鼠UC腸纖維化作用與降低TGF-β表達相關，并抑制細胞外基質合成與異常沉積[24]，其活性部位主要在乙酸乙酯萃取部位，藥效物質基礎主要為(口山)酮類單體化合物[25]。在此基礎上，發現4種(口山)酮類單體化合物能夠抑制大鼠腸組織ColⅠ、Col Ⅲ、E-cad、α-SMA mRNA的過表達[26]，增加UC腸纖維化大鼠腸上皮細胞E-cad的表達，減緩α-SMA的表達，抑制腸上皮細胞間質化，改善TNBS誘導的大鼠UC腸纖維化[27]。此外，研究發現GPM(口山)酮類化合物可通過抑制ATG16L1、LC3蛋白的表達，而改善大鼠腸纖維化，保護結腸粘膜上皮環境[28]。

在抗肺纖維化方面，研究發現GPM中含有的三萜類化合物熊果酸、齊墩果酸具有抗菌抗炎、抗氧化活性、調節免疫、抗腫瘤等多種生物學活性。彭海兵等[29]發現，熊果酸可降低SiO2誘導的大鼠矽肺纖維化模型中TNF-α含量與膠原沉積，此后又觀察到熊果酸不僅抑制NF-κB、NO、MDA及NF-κB蛋白高表達而且升高SOD、GSH-Px系數，其機制與減緩NF-κB的活化和糾正氧化-抗氧化系統，從而減慢矽肺纖維化的發生發展[30]。還可減少TGF-β1和IL-1水平，改善大鼠肺纖維化，其機制與抑制p-AKT1激活相關[31]。此外，類屬三萜類化合物齊墩果酸也有降低TNF-α含量和膠原聚集，減緩大鼠矽肺纖維化的發展[32]。

另有研究發現，GPM中所含黃酮類化合物木犀草素，臨床上對于呼吸系統疾病有良好效果，可抑菌抗炎、止咳消痰、抗過敏、增強免疫等功用，對實驗性肺纖維化模型動物具有顯著的治療作用[33]。龔國清等[34]采用體外實驗，發現木犀草素可改善博萊霉素誘導的大鼠肺纖維化進展，降低肺指數、MDA、HYP含量及改善組織病理學形態，此后發現其機制與其抑制肺組織中TGFβ1mRNA表達有關[35]。

6 結語

濕生扁蕾具有悠久的民族用藥歷史，查閱濕生扁蕾民間用藥經驗，發現濕生扁蕾具有清肺熱之功，除了應用于消化系統疾病外，還用于治療肺炎、扁桃體炎、流感等呼吸系統病癥[36-37]。

中醫學認為“肺與大腸相表里”。大腸主津，傳化糟粕，以通為用，肺主宣發肅降，暢達氣機，大腸才能傳導糟粕；肺通調水道，布散水液，使大腸濡潤。肺與大腸生理病理上互相影響，肺系相關病變可受大腸功能的作用，即可通過治肺以治大腸，或以治大腸病變之藥以治肺[38]。臨床上從肺論治UC[39]、大腸息肉[40]、腸燥津虧便秘[41]等病均取得了臨床療效。相反，臨床從大腸濕熱論治肺痹也取得了一定的療效[42]，所以從大腸論治肺纖維化具有一定的理論指導意義。

近年來研究濕生扁蕾對UC引起的腸纖維化有顯著療效，但其抗肺纖維化的報道及研究未涉及。因此，通過總結資料，發現濕生扁蕾所含化合物具有潛在的抗纖維化活性，民間也用于治療肺系疾病，且根據“肺與大腸相表里”的中醫基礎理論，成為筆者篩選抗肺纖維化防治藥物的一個重要源泉。在已知活性組分的研究基礎上，可以進一步探究其抗肺纖維化的藥效物質基礎及機制，為中醫藥防治肺纖維化和新藥研制開拓思路。