利妥昔單抗治療復發性眼球陣攣-肌陣攣綜合征療效分析

石偉偉 張 敏 劉 方 劉恒方

鄭州大學第五附屬醫院，河南 鄭州 450052

1962年KINSBOURNE首次報道眼球陣攣-肌陣攣綜合征(opsoclonus myoclonus syndrome，OMS)，國外統計年發病率約為1/1 000萬，國內目前尚未發布相關統計數據。OMS是一種罕見的神經系統疾病，也稱副腫瘤綜合征，臨床表現主要有眼球陣攣伴肌陣攣、行為改變、共濟失調、睡眠障礙等，被認為是一種自身免疫性疾病[1]。OMS臨床診斷標準須具備下列4條中的3條，且第1條為必備條件[2]：(1)眼球陣攣；(2)肌陣攣或共濟失調；(3)行為改變或睡眠障礙；(4)神經母細胞瘤。多年來，臨床上尚未找到持續、有效的治療OMS的方法，有學者使用糖皮質激素、促腎上腺皮質激素(ACTH)、靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)等，但仍有70%患兒臨床治療效果不佳，譬如肌陣攣、共濟失調、行為改變不緩解，或緩解后反復復發[3]。腦脊液B淋巴細胞過度表達與OMS的嚴重程度密切相關，也與患兒臨床癥狀持續時間，發作頻次有關[4]。利妥昔單抗有顯著的B淋巴細胞清除效應，可通過發揮抗CD20 功能，常用于治療重癥肌無力、多發性硬化等患者，對上述疾病復發取得較好效果[5]。利妥昔單抗的藥理作用為治療OMS提供了理論依據[6-14]。由于OMS為罕見病，國內對利妥昔單抗治療OMS的報道較少，本文討論評估利妥昔單抗治療OMS的療效及隨訪情況，以豐富對利妥昔單抗治療OMS的再認識。

1 對象與方法

1．1研究對象OMS患者，男，4歲2個月。3歲3個月時出現發熱后首次起病，到當地醫院治療，癥狀未緩解，逐漸加重。入院檢查神志清，精神可，構音障礙，語速慢，語句不連續，可見眼瞼、眼球、肩部、下肢肌陣攣，情緒不穩定，煩躁不安，睡眠增多，雙眼球可見水平快速陣攣，無飲水嗆咳，咽反射正常，頸軟，伸舌居中，四肢肌張力正常，肌力5級，四肢腱反射正常，雙側巴賓斯基征陰性，患兒不能獨坐，獨站及行走，上肢持物時抖動顯著，扶持站立可見下肢抖動。患兒腦電圖檢查、生化與腫瘤標記物，副腫瘤抗體無異常；血氨與乳酸檢查正常。PET-CT未發現腫瘤灶，頭顱及脊髓磁共振增強+SWI未提示異常；感染病原高通量基因檢測結果未發現異常。符合眼球陣攣-肌陣攣綜合征診斷的眼球陣攣；肌陣攣，共濟失調；行為改變，睡眠障礙。

1．2方法分別給予患兒：(1)抗病毒+小劑量激素治療；(2)人血丙種球蛋白+激素沖擊；(3)利妥昔單抗治療。利妥昔單抗(羅氏公司產品)劑量為375 mg/m2BSA，通過輸液泵泵入，給予稀釋成1 mg/mL。輸前半小時按照公斤體質量給予患兒地塞米松4 mg靜脈推注，預防相關不良反應；輸注初始速度以10 mL/h輸入，30 min后調整為20 mL/h，后逐漸加快輸注速度，共約5 h完成輸注。利妥昔單抗開始滴注后持續心電監護24 h，監測呼吸、血壓和心率、體溫變化。患兒每周利妥昔單抗治療1次，共計4次，隨訪6個月。

2 結果

2．1抗病毒+小劑量激素治療2018-09-16—2018-10-11，當地醫院按病毒性腦炎治療，給予患兒“阿昔洛韋+地塞米松針5 mg”效果欠佳，體格檢查：眼球陣攣+、構音障礙、不能獨坐、獨站、獨走，指鼻試驗、輪替動作陽性。患兒治療前后NIHSS評分均為11分(意識水平1+兩項提問2+下肢運動2+共濟運動2+構音障礙2+語言表達2)，未改善。

2．2人丙種球蛋白+激素沖擊治療2018-11-02—2019-06-20，患兒在“北京某醫院”擬診為OMS，給予人丙種球蛋白0.4 g/kg，實予7.5 g/d，靜滴4 d；注射用潑尼龍琥珀酸鈉0.31 g /d靜滴沖擊治療3 d，自第4天注射用潑尼龍琥珀酸鈉改為30 mg/d使用6 d。改為醋酸潑尼松片30 mg/d，1次/d，頓服，使用1個月后逐漸減量，每2周減5 mg，遞減12周停用，之后家屬擔心激素不良反應拒絕使用。人丙種球蛋白加激素沖擊治療后第7天患兒肢體抖動較前緩解，可獨坐，可扶走，持物較前穩，眼球陣攣減輕，指鼻試驗、輪替動作陽性，跟膝脛試驗不能配合。8個月期間使用人丙種球蛋白6次，平均每月使用1次，每一次劑量均為7.5 g/d，使用4 d。前3次效果維持時間較長，隨著時間延長，療效持續時間逐漸縮短，平均時間約23 d，家長為追求療效，每月均行重復治療。患兒治療前NIHSS評分11分(意識水平1+兩項提問2+下肢運動2+共濟運動2+構音障礙2+語言表達2)；在接受丙種球蛋白+激素治療第1個療程后，患兒NIHSS評分8分(意識水平1+兩項提問2+共濟運動2+構音障礙2+語言表達1)。

2．3利妥昔單抗治療2019-10-14患兒來鄭州大學第五附屬醫院就診時神經系統體檢為構音障礙、語速減慢、說話斷續睡眠增多，眼球陣攣、上肢陣攣，扶走不能、精神興奮、煩躁不安，情緒易激惹，雙眼斜視。2019-10-18按照前述方法再次給予患兒輸注4 d人丙種球蛋白0.4 g/kg，7.5 g/d以控制其癥狀。使用后第6天患兒NIHSS評分8分。輸注人丙種球蛋白后患兒臨床癥狀部分改善。此后，為控制患兒再次復發，擬給予利妥昔單抗治療。用藥物前給予患兒用藥評價，T/B細胞亞群檢查、肺部普通X線正側位片于，經評價患兒無利妥昔單抗使用禁忌證。2019-11-07將患兒送入NICU確保復蘇設備齊全，24 h監護患兒呼吸系統癥狀、氣道、血壓、血氧，一旦有并發癥可以隨時停用，并給予充分的搶救預案處理。待準備好輸注前搶救設備后，決定給予患兒小劑量利妥昔單抗治療，單次劑量為375 mg/m2，經換算后單次使用利妥昔單抗258.75 mg，靜脈給藥，每周1次，連用4周。患兒在首次輸注期間出現發熱，最高體溫38.1 ℃，給予布洛芬混懸液口服及物理降溫后，患兒體溫下降，無低血壓，寒戰，皮疹喉痙攣出現。患兒在第22次輸注50 min后出現低血壓，及時給予患兒減慢利妥昔單抗輸注速度，未經特殊處理，患兒血壓逐漸穩定在95～112/56～83 mmHg。患兒在輸注利妥昔單抗30 min后心率增加到119次/min，減慢輸注速度后心率逐漸減慢，并穩定在71～119次/min，之后輸注過程中未再出現其他不良反應，第3次和第4次在輸注利妥昔單抗過程中，患兒均未出現不良反應。

利妥昔單抗治療4個療程后，NIHSS評分3分(共濟運動2+構音障礙1)。隨訪6個月，患兒臨床癥狀基本控制，患兒現可獨立行走，神志清，精神可，情緒穩定，睡眠正常，眼球陣攣消失，肌陣攣消失，持物較穩，言語流利，對答清晰。患者出院后定期隨訪，監測血常規、T/B細胞亞群、免疫球蛋白、生化等指標變化，監測利妥昔單抗對患兒外周血白細胞、血紅蛋白、肝腎功能的影響。隨訪結果利妥昔單抗治療對患者的血清免疫球蛋白無明顯影響，利妥昔單抗用藥后1～2周監測總B淋巴細胞百分比波動在0～0.46%(正常值5.0%～21.0%)，無嚴重感染發生。

3 討論

OMS是一種罕見的神經系統疾病，OMS患兒50%～80%合并神經母細胞瘤。OMS的診斷以臨床診斷為主，無特征性實驗室診斷指標，中樞神經系統影像學也無特異性表現。本病發病率低，為罕見病，目前報道的利妥昔單抗治療與隨訪較少[20]。本例患兒經臨床確診OMS，采用PET-CT、腫瘤標記物、副腫瘤抗體篩查腫瘤未發現合并神經母細胞瘤征象。利妥昔單抗是針對B細胞CD20抗原研制的嵌合型單克隆抗體主要用于復發或難治性的CD20陽性B細胞低度惡性或濾泡型淋巴瘤，已在多種自身抗體介導的自身免疫性疾病中應用[21-38]。BATTAGLIA等[8]報道3例利妥昔單抗治療復發OMS患者達到有效的神經功能恢復。MITCHELL等[7]認為接受利妥昔單抗治療的新方案可提高認知和運動評分，但是按照抗腫瘤方法試用利妥昔單抗費用昂貴。GORDAN等[39]認為使血漿利妥昔單抗水平保持在250 mg/L以保持抗淋巴瘤活性，每2～3個月單次給藥劑量375 mg/m2最為合適。采用類固醇激素、ACTH治療對于OMS有一定療效，ACTH可能增加腦脊液中丙氨酸和磷酸氨基乙醇的含量，作用于腦脊液氨基酸復合物起到治療作用，但是ACTH治療OMS也易復發，療效持續時間較短，且療效不肯定。本例OMS患兒經“抗病毒+小劑量激素”治療后，無觀察到臨床癥狀改善，因此，從本例治療上看單用 “抗病毒+小劑量激素”治療OMS，效果不佳，也間接表明糖皮質激素對OMS效果差。采用“人丙種球蛋白+激素沖擊”治療，尤以第一次使用后治療效果較明顯，但持續時間短，癥狀容易復發，本例患兒療效持續時間約23 d，需要每月重復治療，究其原因，可能為人丙種球蛋白半衰期逐漸縮短，藥物在體內逐漸被清除。患兒使用甲強龍沖擊治療與人血丙種球蛋白聯合應用，人丙種球蛋白的停用后，繼續使用潑尼松片，但是，仍然不能阻止患兒癥狀反復，進一步提示可能激素對OMS患者治療無效。

利妥昔單抗被用來治療淋巴瘤，其作用機制為B細胞表面CD20，利妥昔單抗與B淋巴細胞表面CD20結合，抗體另一端結合吞噬細胞，或者殺傷細胞，這樣淋巴細胞被吞噬，或者被殺死，清除CD20 B細胞。對于利妥昔單抗治療免疫相關性疾病，可能原因為存在于外周血、淋巴組織的記憶B細胞的溶解，抑制參與致病的B 細胞抗原表達，也可能激活了B細胞炎性因子。由于利妥昔單抗在幼兒身上使用無更多的證據，因此，對于幼兒需要慎重，謹防利妥昔單抗毒副作用與并發癥。本例患兒給予小劑量的利妥昔單抗序貫治療，治療期間除有可控的發熱、低血壓外，未見其他不良反應[40]。因此，從本例患兒應用小劑量利妥昔單抗序貫治療還是比較安全，6個月隨訪，也未發現并發癥與遠期不良反應。目前，患兒在接受利妥昔單抗治療后癥狀明顯好轉，NIHSS評分顯著改善，隨訪6個月至今無復發。患兒觀察結果表明，利妥昔單抗用于OMS患兒可能是一種安全、有效的治療手段。但該病為罕見病，即使有一點體會也是難能可貴的，其療效將增加進一步觀察。