馬錢苷藥理學作用及機制研究進展?

胡家銘，陳 權，肖魯偉，童培建，杜偉斌，吳承亮，阮紅峰,2,5△

(1. 浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院，杭州 310006； 2. 浙江中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，杭州 310006；3. 浙江中醫(yī)藥大學，杭州 310053； 4. 浙江中醫(yī)藥大學附屬江南醫(yī)院，杭州 300201；5. 上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院，上海 200032)

山茱萸性酸澀、微溫，歸肝腎經(jīng)，具有補益肝腎、收澀固脫之功效，臨床用于治療肝腎虧虛、眩暈耳鳴、腰膝酸痛、陽痿、遺精滑精、遺尿尿頻、月經(jīng)過多、崩漏帶下、大汗虛脫、內熱消渴等證[1]。馬錢苷是山茱萸中含量最高的環(huán)烯醚萜苷類，是山茱萸的主要活性成分之一。《中國藥典》將馬錢苷作為山茱萸的質量控制指標之一，馬錢苷和莫諾苷的含量都不能少于1.2%。隨著現(xiàn)代醫(yī)學對馬錢苷研究的深入，相關文獻報道日益增多，而現(xiàn)有綜述主要聚焦于山茱萸混合組分[2-4]，不能全面反映馬錢苷藥理作用的最新研究進展。為此，本文綜述近年馬錢苷在神經(jīng)系統(tǒng)、糖尿病綜合癥、心血管系統(tǒng)、腫瘤等疾病中的藥理學作用及具體機制，以期進一步深入認識馬錢苷，并為開發(fā)其在更多疾病中的應用價值提供依據(jù)。

1 馬錢苷對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用

1.1 馬錢苷對阿爾茨海默病的作用

阿爾茨海默病(alzheimer’s disease，AD)是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，臨床主要表現(xiàn)為不可逆性、進行性的記憶力衰退，其病理特征之一是腦內β淀粉樣蛋白(amyloid-beta protein，Aβ)沉積。Aβ引發(fā)相應的神經(jīng)毒性造成神經(jīng)元死亡，從而導致AD的發(fā)生發(fā)展[5]。神經(jīng)細胞損傷研究中發(fā)現(xiàn)，馬錢苷可抑制PC12細胞活性氧簇的產(chǎn)生，抑制Aβ誘導Caspase-3的活性，減少細胞凋亡。同時降低細胞內核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)信號通路的活性和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)的磷酸化水平[6]。在小鼠記憶研究中，馬錢苷表現(xiàn)出抗遺忘作用，其機制可能與抑制海馬體和額葉皮質乙酰膽堿酯酶活性有關[7]。突觸長時程增強(long-term potentiation，LTP)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)可塑性的典型表現(xiàn)，是海馬依賴性學習的重要神經(jīng)生理學過程[8]。馬錢苷可有效緩解膽堿能毒蕈堿受體阻斷所導致LTP惡化以及記憶相關的行為學表現(xiàn)[9]。另外，炎癥反應在AD的病理改變中起關鍵性作用，而馬錢苷干預能抑制Aβ所致BV-2神經(jīng)小膠質細胞的活化，降低TNF-α、IL-6、巨噬細胞趨化蛋白-1(macrophage chemotactic protein-1，MCP-1)和前列腺素E2等炎癥因子的表達，同時上調誘導型一氧化氮合酶和環(huán)氧化酶-2的表達[10]。上述研究表明，馬錢苷有抗AD的作用，主要表現(xiàn)在抑制Aβ對神經(jīng)細胞的損傷、記憶損害及炎癥反應3個方面。

1.2 馬錢苷對帕金森病的作用

帕金森病(parkinson’s disease，PD)是僅次于AD的第二大神經(jīng)退行性疾病。PD的主要病理特征是多巴胺能神經(jīng)元大量變性丟失。在1-甲基-4-苯基-1，2，3，6四氫吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine，MPTP)誘導PD小鼠模型中，馬錢苷可減弱PD小鼠紋狀體內多巴胺和酪氨酸羥化酶表達下降和多巴胺能神經(jīng)元丟失，抑制膠質細胞聚集和炎癥因子表達，進而改善神經(jīng)行為學表現(xiàn)，發(fā)揮保護神經(jīng)作用[11]。與此相似，馬錢苷也能延緩MPTP對斑馬魚的神經(jīng)毒性作用[12]。機制研究表明，馬錢苷主要通過增加PC12細胞內溶酶體對自噬體的消化作用，降低MPTP誘導自噬體水平，從而起到抗PD作用[13]。

1.3 馬錢苷對脊髓性肌萎縮癥的作用

脊髓性肌萎縮癥疾病(spinal muscular atrophy，SMA)是常染色體隱性遺傳病，主要由于編碼運動神經(jīng)元存活基因(survival motor neuron，SMN)的缺失或突變，引起全長SMN蛋白表達不足，最終導致肌無力、肌萎縮甚至累及延髓和呼吸肌的致死性疾病[14]。馬錢苷能提高SMA小鼠模型SMN蛋白的含量、肌肉力量和體質量，其機制與馬錢苷上調胰島素樣生長因子-1受體的表達有關[15]。

1.4 馬錢苷對神經(jīng)細胞衰老、損傷、增殖作用

在H2O2誘導神經(jīng)細胞衰老的研究中，馬錢苷能調控神經(jīng)母細胞瘤細胞系SH-SY5Y細胞MAPK信號通路，改變Bcl-2/Bax比值，抑制H2O2誘導SH-SY5Y凋亡的發(fā)生[16]。在D-半乳糖導致大鼠星形膠質細胞衰老的模型中，馬錢苷能促進星形膠質細胞的增殖能力，延緩星形膠質細胞衰老[17]。雪旺細胞在創(chuàng)傷神經(jīng)修復中起著重要作用，而神經(jīng)損傷過程中產(chǎn)生的TNF-α可抑制雪旺細胞活性，從而延緩周圍神經(jīng)的修復。馬錢苷能阻斷TNF-α誘導雪旺細胞Smad2的活化，促進創(chuàng)傷神經(jīng)的修復[18]。在神經(jīng)干細胞增殖研究中，馬錢苷可激活Notch信號通路，以劑量依賴性方式促進神經(jīng)干細胞增殖[19]。

1.5 馬錢苷對神經(jīng)系統(tǒng)的調節(jié)作用

馬錢苷有較好的抗抑郁、鎮(zhèn)靜催眠的藥理作用。大鼠腦電實驗發(fā)現(xiàn)，馬錢苷可明顯縮短大鼠睡眠潛伏期，增加大鼠睡眠總時間，并通過延長大鼠非快動眼睡眠的時間和比例，調節(jié)大鼠睡眠質量，但對快動眼睡眠時間并沒有顯著影響[20]。同時，馬錢苷可抑制其自主活動次數(shù)，起效快且作用持久。

2 馬錢苷對糖尿病的作用

2.1 馬錢苷對糖尿病腎病的作用

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病的微血管并發(fā)癥，是最嚴重的并發(fā)癥之一。馬錢苷可通過多種機制緩解DN的發(fā)生進程。首先，DN患者體內糖代謝紊亂的始發(fā)因素是血糖升高，而高血糖使活性氧多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶的數(shù)量增加，抑制甘油醛脫氫酶在糖酵解途徑中的作用，致使細胞發(fā)生損傷，而馬錢苷干預可降低糖尿病小鼠的血糖水平[21-22]；其次，高血糖將激活多元醇通路，使葡萄糖大量轉化為山梨醇，造成山梨醇堆積，從而使腎小管及腎小球細胞的結構及功能發(fā)生異常[21]。醛糖還原酶(aldose reductase，AR)是多元醇途徑中最重要的限速酶，馬錢苷可抑制AR活性，進而緩解DN的發(fā)生[23]；第三，在高血糖環(huán)境下，體內蛋白質、脂質或核酸等大分子物質的游離氨基經(jīng)非酶促反應與還原糖的醛基發(fā)生一系列反應，生成糖基化的終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)，進而導致DN發(fā)生[24]。馬錢苷不僅降低糖尿病小鼠血清和腎臟內AGEs含量，同時降低腎臟AGEs受體mRNA和蛋白的表達水平[22]。

在AGEs損傷腎小球系膜細胞(renal mesangial cell，MCs)和足細胞的DN細胞模型研究中，馬錢苷還能抑制AGEs所致氧化反應，阻斷其對MCs的促增殖作用，改善內質網(wǎng)應激，以減輕炎癥反應和細胞器損傷[25-26]。同時，馬錢苷可明顯降低AGEs誘導足細胞凋亡率[27]。

2.2 馬錢苷對糖尿病模型神經(jīng)系統(tǒng)的作用

糖尿病周圍神經(jīng)病變是糖尿病目前最常見的并發(fā)癥[28]。研究表明，炎癥因子參與糖尿病患者焦慮和抑郁等異常情緒的產(chǎn)生[29]。馬錢苷干預使糖尿病模型大鼠血液中的IL-6和TNF-α含量顯著降低，大鼠的焦慮和抑郁行為也得到減輕[30]，而快速的馬錢苷干預還可改善糖尿病大鼠的空間記憶能力[31]。此外，馬錢苷能上調雪旺細胞神經(jīng)生長因子、胰島素樣生長因子的表達，減弱高糖環(huán)境對雪旺細胞的增殖抑制作用，保護和改善周圍神經(jīng)的形態(tài)和功能[32]。

2.3 馬錢苷對糖尿病小鼠心血管的作用

在高糖誘導的心肌細胞損傷模型中，馬錢苷可通過促進心肌細胞增殖，抑制心肌細胞凋亡，增強心肌細胞的抗氧化能力，進而保護心肌細胞的損傷[33-34]。該保護作用在相應動物模型上進一步得到驗證[35]。馬錢苷還能通過調節(jié)內皮細胞分泌功能，抑制氧化應激、炎癥因子釋放和抗細胞黏連等方式，對血管內皮細胞發(fā)揮保護作用[36]。

2.4 馬錢苷對糖尿病胰島素信號的作用

蛋白酪氨酸激酶1B(protein tyrosine phosphatase 1B，PTP-1B)是一種胰島素信號的負性調節(jié)因子。研究表明，馬錢苷可抑制PTP-1B水平[37]，改善肝癌細胞對于胰島素的抵抗[38]。上述研究表明，馬錢苷還可改善糖尿病患者的胰島素抵抗。

3 馬錢苷對動脈粥樣硬化的作用

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是一種與血脂異常及血管壁成分改變有關的動脈疾病。在高脂血癥小鼠模型中，馬錢苷干預降低模型小鼠血清中總膽固醇和總甘油三酯的含量，并減少脂滴的生成[39]。AS細胞模型研究發(fā)現(xiàn)，馬錢苷可抑制NF-κB信號通路的活化，降低炎癥因子TNF-α、MCP-1、IL-6的異常表達，從而抑制AS的炎癥反應[39]。馬錢苷可降低大鼠前脂肪細胞內cAMP的含量，拮抗因腎上腺素誘發(fā)大鼠前脂肪細胞cAMP水平的升高，促進大鼠前脂肪細胞的增殖，并抑制其分化[40-41]。

4 馬錢苷的其他藥理學作用

腫瘤研究發(fā)現(xiàn)，馬錢苷有一定的抗腫瘤作用，可抑制結腸癌細胞SW480的增殖，并誘導其發(fā)生凋亡[42]。馬錢苷干預人惡性黑色素瘤細胞A375后，其能以時間和計量依賴性方式抑制A375細胞的增殖能力，同時誘導其發(fā)生凋亡[43]。對急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)小鼠模型的研究表明，提前給予馬錢苷可減輕AP小鼠模型的胰腺損傷和肺損傷，并緩解AP的嚴重程度[44]。低劑量馬錢苷還可促進小鼠T、B淋巴細胞的增殖，從而對免疫系統(tǒng)也發(fā)揮調節(jié)作用[45]。此外，在黑素瘤細胞與角質形成細胞共培養(yǎng)模型中，馬錢苷可減少黑素的合成，對黃褐斑有一定的治療作用[46]。

5 總結和展望

山茱萸是中醫(yī)常用的傳統(tǒng)中藥，藥用資源豐富。近年來，學者們將中藥研究與現(xiàn)代藥理學緊密結合，利用先進的技術手段，在闡釋山茱萸活性成分馬錢苷的藥理作用及機制方面，獲得了可喜的成果，其在阿爾茨海默病、帕金森病、脊髓性肌萎縮癥、糖尿病、動脈粥樣硬化、腫瘤等疾病治療中展現(xiàn)出良好的效果，具有廣闊的臨床應用前景，但要應用于臨床仍需要進行動物實驗和大量臨床研究。另外，目前馬錢苷藥理作用的研究成果主要集中在神經(jīng)系統(tǒng)疾病和糖尿病領域，而在其他領域的研究還相對較少，且馬錢苷的藥理作用機制仍未完全清楚。作為著名中藥方劑“六味地黃丸”的組成成分，山茱萸有很長的中醫(yī)臨床應用史。本課題最新研究也表明，馬錢苷可抑制NF-κB信號通路和關節(jié)軟骨退變及骨性關節(jié)炎的病理發(fā)生進程[47]。因此，為明確其有效成分的藥理學作用及具體作用機制，仍需要進一步的研究。