溫陽法治療橋本甲狀腺炎伴甲減的研究進展?

周國威，馬丙娥，夏天衛，潘立群，馬朝群

(1. 南京中醫藥大學附屬醫院，南京 210029； 2. 江蘇省中西醫結合醫院，南京 210028)

橋本甲狀腺炎(hashimoto's thyroiditis，HT)是以甲狀腺組織為抗原的慢性自身免疫性疾病，其特征是甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)滴度的增高[1]。該病女性多發，近年來發病率逐步上升且呈年輕化趨勢[2]，其發病原因尚不明確，多被認為是遺傳、環境、免疫等多因素共同作用的結果[3]。本病初起癥狀多不明顯，50%的患者在病程后期可因甲狀腺組織結構萎縮、纖維化和破壞而出現甲狀腺功能減退癥狀[4]，故臨床患者多以橋本甲狀腺炎合并甲減(橋本甲減)首診。目前西醫主要采用激素替代療法治療橋本甲減，雖可一定程度上改善病情，但副反應多且易復發，患者依從性差[5]。中醫藥治療本病在延緩病情發展、改善臨床癥狀、調節免疫功能、降低抗體滴度等方面具有明顯優勢[6]。近年來文獻報道顯示，中醫及中西醫結合治療本病獲得了優異的臨床療效，溫陽法也為諸多醫家治療橋本甲減的普遍選擇。故筆者從病因病機及治療出發，系統綜述近年來臨床工作者對本病的認識及研究進展，以為后續研究提供理論基礎。

1 陽氣虧虛是橋本甲減的病機關鍵

中醫學尚無橋本甲減相應的中醫病名記載，根據其癥狀表現，其前期屬于“癭病”“心悸”等范疇，后期則可以“虛勞”“水腫”“膚脹”等論之[7-8]，亦有學者[9]認為以“癭濁”命名本病較妥。諸多醫家認為，稟賦不足、情志內傷、風熱邪毒損傷[10]、飲食失調及地理環境等是本病發生的主要原因。該病病位以肝脾腎三臟為主，與心相關。本病初起多實，病情遷延則因實致脾腎陽虧，從而形成本虛標實之證[11]，陽虛不運或是本病的病機核心[12]。

1.1 先天稟賦不足，腎陰陽俱虧

腎者稟賦先天之精，為水火之臟，先天之本。腎中之精維系全身之陰陽，維持生理之活動，調節機體之代謝。若先天稟賦不足，腎精虧虛，腎中陰陽俱虧，則可出現畏寒肢冷、腰膝酸軟等一派虛寒之象，這與甲狀腺分泌不足、橋本甲減的臨床表現一致。有研究發現，部分橋本甲減患者在早期即合并原發性甲狀腺功能減退[13]。橋本甲狀腺炎多呈現家族聚集性，約有10%～15%的患者有家族史[14]；另有研究表明，本病的發生與多個自身免疫性甲狀腺病易感基因有關，如HLADQA1、0301等位基因、細胞毒性T淋巴細胞相關性抗原 4(CTLA-4)等[15]。另外，“腎為先天之本，脾為后天之本”，腎陽為脾陽之根，若腎虛水泛反侮傷脾，則可致脾腎陽虧之證。

1.2 飲食失調，環境因素可損脾陽

《諸病源候論》有載：“諸山黑土中，出泉流者，不可久居，常食令人作癭病。”《扁鵲心書》中亦載：“若山居人，溪澗中，飲其水，令人生癭瘤。”可見飲食失調、地理環境等因素可影響脾胃功能，脾運化水谷及水濕之功能失調，濕聚痰凝于頸前遂致癭病。然痰為有形之邪阻滯氣機，氣為血之帥，氣行則血行，氣滯多血瘀。久而氣滯、痰濁、血瘀相互搏結，虧耗陽氣致使本病綿延難愈。誠如《外科正宗·癭瘤論》所論: “夫人生癭瘤之癥，非陰陽正氣結腫，乃五臟血、濁氣、痰滯而成。”另外《雜病源流犀燭》進一步解釋: “然西北方依山聚澗之民，食溪谷之水，受冷毒之氣，其間婦女往往生結囊如癭”，指出“冷毒之氣”可損脾陽致“結囊如癭”。

1.3 情志內傷，肝氣郁滯終致脾腎陽虛

情志內傷是本病的主要病因之一。《諸病源候論》論癭病“動氣增患”，多由“憂恚氣結所生”。情志內傷可使肝失疏泄，肝氣郁滯。誠如《丹溪心法·六郁》所論: “氣血沖和，萬病不生，一有怫郁，諸癥生焉。”情志內傷亦可致氣滯、痰濁、血瘀相互搏結，陽氣虧耗；若氣郁化火可煉津為痰，耗氣傷陰，成陰虛陽亢之象，應與橋本甲狀腺炎早期合并甲亢的臨床表現。然木強則侮土，脾土被克則脾運無權，化氣行水之力乏源，精微不化，精氣欠升，可見便秘、嗜睡、頭暈等癥狀；若病情遷延，后天之本無以滋養先天之本，終致腎氣不足，腎陽虛損。臨床癥見[8]頸前腫脹不適，質地堅韌或硬可有觸痛，病程較長，日久難愈，精神不振，畏寒肢冷，或有腰膝酸痛，小便清長，甚則伴有浮腫、舌體淡胖，或有齒痕、苔薄白、脈沉細等。

1.4 陽氣久虛入絡及其他理論

劉婧等[16]基于經絡學說，認為足厥陰肝經、足太陰脾經、足少陰腎經、任脈、督脈等共同組成甲狀腺之絡。黃錚等[17]則進一步分析指出，甲狀腺絡脈具有維持甲狀腺正常結構和功能之功用，且“易虛”“易瘀”。他們認為，橋本甲狀腺炎病久至后期脈絡空虛不榮，絡體失養，無以保障“氣主煦之”“血主濡之”功能的正常發揮，終成陽氣虧虛、絡息成積之證。另有學者[18]從氣血津液角度研究橋本病的發生發展及轉歸，提出因心為火臟，心之陽氣可推動血行，心陽和心血關系密切，疾病發展后期往往火源不足，故而出現氣血陰陽俱損，患者出現心悸怔忡、面色白光白、精神萎靡等癥狀。

2 溫陽法治療橋本甲減

諸多醫家根據橋本甲減陽氣虧虛之病機擬溫陽之法，或內治或外治均獲佳效。

2.1 中醫內治

2.1.1 分期辨證論治 西醫將HT分為甲狀腺功能亢進期，亞甲狀腺功能亢進期、甲狀腺功能正常期、亞甲狀腺功能減退期和甲狀腺功能減退期，中醫也多將本病病程分為早、中、晚三期進行分期論治[19]；而臨床醫家[20]結合橋本甲狀腺炎疾病特點，將本病分為心肝火旺、肝郁脾虛、脾腎陽虛、痰濕阻滯、脾氣虛證、肝氣郁證、陰陽兩虛等多種證型，陽虛證多為橋本甲狀腺炎患者后期的主要證型，與西醫之亞甲狀腺功能減退期和甲狀腺功能減退期相對應。因此，諸多醫家從分期辨證論治出發，擬溫陽法為治療大法治療橋本甲減。

王旭認為本病肝脾腎三臟相互影響[21]，尤以脾腎虧虛、痰瘀互結為病機關鍵[22]，而三期治療時也當各有側重。溫腎助陽、建中益氣為后期治療大法，兼顧化痰消癭、陰陽并補，常用方為右歸丸、二仙湯等加減，藥用熟地黃、仙茅、仙靈脾、黨參、白術、補骨脂、菟絲子等。另外王旭還指出[14]：“益火補土法”即溫養命門之火以健脾土之陽的治療方法，也為橋本甲減的常用方法之一，即通過益腎健脾使腎陽得滋，脾陽得養，則血脈得行，瘀血自化，癭病得除。方邦江[23]則認為HT發病并非按照甲狀腺功能正常-甲亢-甲減三期順序進展，故治療時當注意“三結合”，即本病與他病相結合、局部與整體相結合、扶正與祛邪相結合。

陽和湯是治療瘡瘍陰證的基本方，因其具有“陽和一轉，寒凝悉解”的治療特點，不少醫家將其運用到橋本甲減的治療中[24,8]。如許芝銀[8]自擬之名方扶正消癭方，即是在陽和湯的基礎上加以漢防己、桃仁、雷公藤、法半夏、茯苓、陳皮、丹參等，諸藥合用共奏溫腎健脾、化痰祛瘀之功。另外，諸多醫家常用功善溫陽之經方治療HT后期，證屬脾腎陽虛之患者，如林蘭[25]常用金匱腎氣丸化裁以溫補脾腎。黎建華等[26]則認為HT甲減期多為少陽寒化之證，當給予真武湯合五苓散加減，其臨床實驗中顯示，實驗組可比對照西藥組更好地改善患者的甲狀腺功能且安全可靠。

2.1.2 專方專藥治療 岳美中[27]指出，臨床醫者在辨證施治的同時還需辨病名(包括中醫與西醫病名)，從而辨識疾病的基本矛盾所在。專病專方專藥治療，便是建立在辨病的基礎上，能夠切中病的本質，即根本病機解決關鍵病理變化的治療方法[38]。因此，諸多醫家以專方專藥結合病情變化加減化裁治療本病，并均以溫陽法為治療大法貫穿始終，療效頗佳。韓瑚等[12]認為陽虛不運是HT的病機核心，自擬溫腎運脾湯治之，其臨床實驗中發現，實驗組不僅可明顯改善HT患者的癥狀與體征，且能更好地預防繼發性甲減的發生。劉小平等[29]擬溫陽散寒化痰通絡法為基本大法，選用芍甘附子湯加味治療類風濕性關節炎伴發HT。胡一奇[30]等則將陽和湯作為橋本甲減的基本方，將60例橋本病合并脾腎陽虛患者隨機分為治療組(陽和湯加減)和對照組(單純給予優甲樂口服)，12周后療效觀察示，治療組有效率、癥狀改善程度、抗體下降程度等均優于對照組，可見陽和湯可調整患者免疫、代謝、內分泌紊亂的病理狀態，具有較好的應用前景。

2.1.3 中西醫結合治療 有研究者[19]在臨床中發現，西醫治療初期效果顯著，后期副作用大，復發率高，而單純使用中藥甲狀腺功能水平難以完全平衡。中西結合治療則可在較快改善患者相關指標的同時，減少西藥的用藥量，減輕毒副作用，且有調節免疫及體質之作用。有學者[31-33]從HT患者后期脾腎陽虛證出發，擬用溫陽化痰方合左旋甲狀腺素鈉治療本病，研究結果發現治療組總有效率高于對照組，該治法能夠明顯減輕患者的自覺癥狀及體征，改善甲狀腺功能，縮小甲狀腺體積。另外還可有效降低Th1細胞因子干擾素-γ(IFN-γ)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及Th2細胞因子IL-6水平。諸多醫家喜用二仙湯(仙茅，淫羊藿)加減聯合左旋甲狀腺素鈉治療本病。如沈廣禮等[34]在122例HT患者的臨床實驗中發現，研究組(62例)患者臨床有效率達95.16%，對照組(60例)則為83.33%，差異有統計學意義(P<0.05)。嚴恒等[35]將72例橋本甲減患者隨機分為觀察組(二仙湯合軟堅消癭湯+優甲樂)和對照組(單純給予優甲樂)，前者臨床療效有效率為91.67%，顯著高于對照組患者69. 44%。二者的臨床研究均發現，實驗組患者血清甲狀腺激素水平及抗體下降幅度優于對照組。鄭倩倩[36]等應用右歸丸聯合硒酵母治療橋本甲減(脾腎陽虛證)患者，發現治療甲狀腺抗體 TPOAb、TGAb 滴度較前降低，TRAb滴度無明顯影響。

2.2 中醫外治

不少醫家采用具有溫陽作用的艾灸治療本病。張育瑛等[37]采用艾灸治療HT后期出現的脾腎虧虛、命門火衰之證，其選用命門、關元、膻中、中脘、腎俞、大椎等穴位以扶助陽氣、培補命門之火，患者癥狀改善明顯。張徐惠等[38]則用隔藥餅灸聯合優甲樂治療橋本甲減患者，他們將附子、鹿角霜、枸杞、乳香、肉桂按3∶2∶1∶1∶1比例調制成藥餅，并取大椎、命門、膻中、中脘、關元、腎俞(雙側)、足三里(雙側)等穴位灸之，結果發現其可明顯改善患者的甲狀腺功能，降低甲狀腺自身抗體。

2.3 治未病

治未病是中醫學的預防思想，主要包括未病先防、既病防變及瘥后防復三方面，其對有效預防HT的發生發展和防止復發具有重要意義[39]。臨床工作者在臨證之時經常會遇到“無證可辨”患者，即患者甲狀腺功能除TPOAb、TGAb陽性外，余各項均無異常，且不伴有明顯臨床癥狀，故“既病防變”對于本病的治療尤為重要，而避免甲狀腺功能正常的HT患者出現不可逆的甲減則是既病防變的重點之一。溫陽法在HT早期使用或可預防甲減的產生[12]。王旭[14]則提出若在病情進展過程中出現乏力、肢腫、便溏等癥狀，且甲功有輕度異常者，需在原有治療基礎上加入補益腎元之品，以達“無令得受肝之邪”之效；且在治療本病時當選用玄參、浙貝母、牡蠣等含碘量低、毒副作用較小的藥物，可以克服含碘藥的弊病，又能提高中藥復方療效。另外，未病先防及瘥后防復對于本病的治療亦具有重要意義。崔云竹[40]認為HT未病先防主要是早診斷和低碘飲食，陸德銘[41]常囑咐患者應禁食十字花科的蔬菜及菜籽油，以防其代謝產物抑制甲狀腺碘吸收，久之造成人體內甲狀腺激素生成障礙。

3 小結與展望

HT發病率逐年增高，橋本甲減為本病臨床最常見類型，常合并不孕、流產以及惡性腫瘤等[42-44]不良后果的發生。現代醫學尚無特效藥物，中醫藥治療具有一定優勢。中醫學認為，先天稟賦不足、飲食失調、環境因素、情志失常等病因可使陽氣虧虛，以脾腎為主亦可損傷心陽。因此，諸多醫家擬溫陽為治療大法治療橋本甲減，發現其在改善患者癥狀體征、降低甲狀腺激素水平和甲狀腺自身抗體滴度水平等方面具有顯著優勢；若與西醫結合治療，則可在較快地改善患者相關指標的同時，減少西藥的用藥量，減輕毒副作用。但是，HT的臨床試驗及藥理學研究仍然是亟待突破的難點。筆者建議，未來對溫陽法治療橋本甲減的研究可從以下幾方面著手。一是加強對相關古籍的發掘、整理工作。中醫認識癭病、論治癭病由來已久，中醫古籍里尚有不盡的寶藏亟待中醫學者的挖掘與繼承；二是加強中醫病機的指導作用。因本病病程綿長、癥狀復雜，中醫各家對本病觀點不一，目前尚無中醫行業的診斷標準。而中醫學的核心內涵是病機的主體地位及其審證求因、審因論治思維模式的構建過程[45]，抓住陽氣虧虛病機的指導作用，或可為大數據下中醫對橋本甲減的研究提供思路；三是加強HT的病理機制研究，探究現代醫學的發病機制與中醫陽氣虧虛病機之間的相似性，總結溫陽內治法的具體用藥思路，深入探索溫陽法治療橋本甲減的內在機制。現有文獻多是依據治療后患者抗體、細胞因子水平等改變，從而推測中藥對免疫系統的調節作用，而中藥具體作用機制尚無準確報道。故借助統計學等手段，系統總結溫陽法的具體用藥思路，結合網絡藥理學、蛋白組學、免疫組學等先進的研究方法，或可促進對溫陽法治療橋本甲減內在機制的深入探索；四是加強溫陽外治法方面的研究，促進外治法(艾灸等)的研究成果與研發專利的臨床轉化。相信隨著中醫古籍的挖掘、病機主體地位的確立和現代科學技術的進展，HT的中醫診斷標準、觀察指標及療效判定標準將得到確立，中醫和西醫的優勢相乘，臨床療效將得到質的飛躍[46]，溫陽法治療橋本甲減的深入機制將會被闡明。