膳食與女性生育力關系的研究進展

邱潔，趙梅，丁佩佩，王婕妤，涂友慧

女性生育力是由卵巢產生優質的卵母細胞，在輸卵管壺腹部與男性精子受精后，成功種植在子宮內膜并孕育胎兒的能力，其影響因素包括：年齡、環境、病理、社會心理、生活方式、飲食習慣等。膳食中的成分可通過神經內分泌通路和改變生殖激素的代謝，在下丘腦-垂體-性腺軸水平影響著人類的生殖健康，不均衡膳食導致的營養過剩、營養不足都會造成生殖功能的紊亂[1-2]。因此通過改變不良膳食習慣，去除不良因素對女性生育力的影響，在臨床和公共衛生學方面都具有重要的意義。本研究旨在總結日常攝入的膳食成分和生育力的流行病學文獻，探討各種膳食成分對女性生育力的影響，為指導育齡期女性健康膳食的選擇提供科學實用的理論依據，以保持健康生育狀態，提升生育力。

1 維生素與女性生育力的關系

維生素是生物體所需要的微量營養成分，一般無法由生物體自行合成，需要通過飲食等手段獲取，維生素分為脂溶性和水溶性維生素，其對生育力的影響各不相同。

1.1 B族維生素 葉酸是B族維生素，參與DNA的合成，在配子形成、受精及妊娠過程中發揮重要作用。在胚胎的早期發育過程中，DNA快速分裂，但細胞內沒有足夠的胸腺嘧啶脫氧核糖核苷（胸苷）為其提供原材料，因此需要細胞利用葉酸提供甲基。葉酸缺乏導致胸苷合成不足，DNA不能正常復制，破壞了胚胎發育潛力和著床能力，最終使得胚胎滋養細胞凋亡。一項隨機對照試驗發現孕前接受多種維生素補充劑（含有800μg/d葉酸）的試驗組女性臨床妊娠率為71.3%，而接受安慰劑樣微量元素補充劑的對照組女性妊娠率為67.9%，兩者有統計學差異[3]。另外，有研究表明葉酸缺乏可直接引起患者體內同型半胱氨酸水平升高，而同型半胱氨酸通路是營養攝入和生殖結果的中間機制，這種代謝紊亂直接損害生育力，表現為性激素分泌及卵泡、胚胎的發育異常[4-5]。高水平的活性氧易使卵母細胞周圍的微環境破壞，導致受精率及胚胎質量明顯降低，葉酸具有抗氧化作用，能夠對抗較高活性氧濃度，促進卵母細胞的進一步成熟。波蘭一項對不孕癥女性的研究表明，體外受精-胚胎移植治療（IVF-ET）前補充葉酸的女性患者卵母細胞質量更好，且成熟度較高[6]。一項接受IVF-ET治療的女性葉酸攝入量的橫斷面調查也顯示，普遍遵守孕前葉酸補充劑使用指南者，葉酸或B12缺乏的現象罕見；服用葉酸劑量＞800 μg/d的女性與＜400 μg/d者相比，活產率高出20%[7-8]。

1.2 維生素D 維生素D是人體必需的脂溶性類固醇激素，其不僅調控鈣磷代謝，在細胞分化、凋亡、炎癥、胰島素抵抗等多種生理過程中也發揮重要作用。女性生殖系統分布有大量維生素D受體，參與類固醇生成，與妊娠、卵巢儲備功能、多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）等相關。一項針對接受IVF-ET治療不孕癥女性血清維生素D和生育力的研究顯示，與維生素D缺乏的女性相比，正常女性的臨床妊娠率可高出近4倍[1]。抗穆勒管激素（anti-Mullerian hormone，AMH）是反映卵巢儲備功能的重要指標，由女性早期發育的卵泡內顆粒細胞產生，出生后即開始分泌，主要生物學功能是抑制早期卵泡發育，血清AMH水平與竇狀卵泡數目相關隨著年齡增加而逐漸降低[9]。CHABRA等[10]發現AMH的啟動子受維生素D調控，由此推斷體內維生素D水平可影響AMH的水平。JIANG等[11]研究顯示，血清AMH水平隨季節性波動幅度高達18%，因冬季日照時間及強度較夏季減弱，人體皮膚7-脫氫膽固醇經紫外線照射光解，轉化為有生物活性的維生素D3能力降低，由此推斷女性AMH水平與其體內25羥基維生素D〔25-（OH）-D〕的變化程度相關。新西蘭社區招募的年輕女性隨機對照試驗中，干預組予以每周5萬國際單位的維生素D補充，3個月后測定血清維生素D、AMH水平，結果顯示補充維生素D可維持血液中AMH水平，從而改善卵巢儲備功能[12-13]。同樣，施曉春等[14]對絕經前月經周期規律的女性研究發現，血清維生素D和AMH水平呈負相關，提示維生素D缺乏可能與高齡生育女性（≥35歲）的卵巢儲備功能降低相關。PCOS是較常見的導致不孕癥的生殖內分泌疾病，在育齡期女性中發生率約為18%，此類患者常伴有維生素D缺乏[15]。此外，維生素D刺激卵巢甾體發育，促進卵泡成熟，調節同源盒基因家族A10（HOXA10）表達，提示維生素D缺乏可能與PCOS的發病相關[16]。廖鑫等[17]發現補充維生素D有利于提高PCOS患者對胰島素的敏感性，降低血清中三酰甘油的水平、減緩PCOS患者臨床癥狀。

1.3 維生素E和維生素C 維生素E屬于脂溶性抗氧化劑，存在于生物膜和脂蛋白上，同超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物共同構成體內重要的抗氧化系統。維生素E作為脂溶性抗氧化劑和自由基清除劑，主要對抗生物膜過氧化時產生的自由基，保護細胞膜的結構和功能，保護細胞內的核酸免受自由基的破壞。維生素E具有強大的抗氧化作用且與其劑量、體內不飽和脂肪酸含量、促化因子（如活性氧、鐵等劑量）相關。在生殖健康方面，由于生殖細胞膜富含多聚不飽和脂肪酸，對氧化應激較敏感，抗氧化能力較弱，而過多的活性氧直接通過氧化作用損傷生殖細胞，維生素E能夠利用其生理功能保護生殖細胞抵抗自由基的侵害[18]。維生素E因其能刺激垂體前葉促性腺激素分泌細胞功能亢進，改善女性的卵巢功能，而被廣泛用于習慣性流產、不孕癥、性營養不良癥及延緩生殖系統萎縮和退化的治療[19]，正因其與生育功能關系密切，也被稱為生育酚。而維生素C是血漿中最有效的水溶性強抗氧化劑，但不能在體內合成和儲存，需要通過膳食或其他方式外源性補充。維生素C是供氫體，通過可逆的脫氫反應使已被氧化的維生素E恢復成還原型，起到間接抗氧化作用。維生素C的抗氧化性并非伴隨含量的升高而增強，在高劑量條件下維生素C反而為促氧化作用。劉國安等[20]研究發現，水溶性維生素C與脂溶性維生素E聯合作用能有效清除OH-和O2-，抗氧化效果表現出協同效應，其濃度和清除率之間存在量-效關系。一項瑞典針對女性的隊列研究顯示，維生素E、維生素C的膳食攝入量和血漿C反應蛋白（CRP）及白介素6（IL-6）濃度呈負相關。可見在膳食中增加維生素E、維生素C的攝入量有可能降低血液中的CRP水平，而改善臨床炎性狀態，保證生殖健康[21]。

2 脂類與女性生育力的關系

脂類在脂肪酶的作用下可分解產生甘油和脂肪酸（FAs），FAs包括飽和脂肪酸（SFAs）、單不飽和脂肪酸（MUFAs）和多不飽和脂肪酸（PUFAs），常見的SFAs有棕櫚酸、硬脂酸；MUFAs有油酸；PUFAs有亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸。MIRABI等[22]檢測到發育至4細胞胚胎以后的胚胎中亞油酸和油酸水平明顯升高，而SFAs濃度明顯降低，花生四烯酸和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）在胚胎發育后期濃度更高。由此推斷亞油酸等不飽和脂肪酸在胚胎發育成熟過程中發揮了重要作用。盡管FAs在卵母細胞分化和胚胎植入中起著重要作用，但水平過高也可能會對生殖產生不利影響。既往動物模型研究表明，卵泡液中FAs（即SFAs、MUFAs和PUFAs）的濃度及富含脂肪的飲食會影響卵母細胞的發育能力和受精潛能[23]。棕櫚酸和硬脂酸等飽和脂肪酸的濃度與未成熟卵母細胞呈明顯正相關，其對早期卵裂和達到囊胚期的卵母細胞數量起抑制作用，且在較高的硬脂酸水平下，裂合變成囊胚的能力較低，高水平硬脂酸增加了氨基酸代謝和核分裂，進而導致細胞凋亡率和DNA損傷[24]。而油酸作為MUFAs可以彌補棕櫚酸和硬脂酸帶來的負面影響，促進胚泡形成、卵母細胞成熟和胚胎發育，甚至可以提高受精后胚胎的發育能力。而反式脂肪酸（trans fatty acids，TFAs）主要來源于油脂的氫化、精煉，過度或反復加熱（＞220℃）植物油，反芻動物的肉和乳制品中，蔬菜水果中含量極少，其對卵母細胞質量和胚胎著床的影響較大，其造成的胰島素抵抗可對排卵功能產生不利影響，被視為生殖毒物[25]。在一項針對438例排卵性不孕女性的研究中，通過Logistic回歸分析發現，膳食中TFA的攝入量與排卵不孕的風險呈正相關，而攝入SFAs、MUFA、PUFAs與排卵性不孕無相關性。在調整了導致排卵性不孕癥發生的已知因素后，每增加攝入占總量2%左右的不飽和脂肪酸，排卵性不孕的風險將增高70%[26]。

3 蛋白質與女性生育力的關系

蛋白質作為構成細胞的重要物質，參與各種生物體的生命活動，實現特殊的生理功能。但蛋白質的來源廣泛，其攝入量與生殖健康的關系備受關注。

3.1 乳制品 動物來源的乳制品富含優質蛋白質和鈣，其中蛋白質的氨基酸組成和人類必需氨基酸接近。一項多個國家共同參與的橫斷面調查顯示，人均牛奶消費量與年齡相關的生育率下降之間存在正相關，每天飲用3杯或更多杯牛奶的女性患不孕癥的風險比不飲用牛奶的女性低30%[1，27]。在牛奶消費量較高的美國，一項針對IVF-ET助孕的女性調查研究發現，在≥35歲的女性中，經多變量調整，治療前乳制品攝入量前1/4的患者活產概率可達55%，而后1/4女性的活產率僅為23%[28]。卵巢竇卵泡間接反映了女性生育力，雖然在目前的研究中還不能確定乳制品中較高的蛋白質攝入量與較低的竇卵泡計數（AFC）之間的潛在聯系，但乳制品是一個多樣化的食品群體，就針對可能影響卵巢儲備的因素而言，其包含的類固醇激素和生長因子，以及奶類產品受殺蟲劑及激素的干擾，均會對卵泡形成和卵母細胞造成負面影響。有研究表明，動物乳制品含有大量的雌激素、黃體酮和其他胎盤激素，這些激素最終會被釋放到人類的食物鏈中，通過乳制品攝入的雌激素量占總攝入的60%～80%，體內雌激素水平也隨著乳脂攝入量的增加而明顯升高[29-30]。乳制品消費與血漿類固醇激素濃度和促性腺激素分泌相關，通過改變基因表達和神經內分泌信號的機制，吸收的類固醇既可以靶向下丘腦-垂體-性腺軸，也可以直接靶向卵母細胞和卵巢[31]。血清中生長因子的水平也隨攝入蛋白質而改變，乳制品、牛奶與肉類蛋白的攝入量增加與血清中胰島素樣生長因子（IGF-I）水平升高有關。IGF-I調節顆粒細胞在卵泡發育過程中的類固醇生成和凋亡，飲食本身或內源性刺激引起較高的IGF-I水平均影響卵巢及其儲備，并對下丘腦-垂體性腺軸和性腺造成不利影響。

3.2 肉類、豆制品 魚、蝦等海鮮是優質蛋白質的良好來源，較高的魚類攝入量與較高的囊胚獲得率呈正相關[32]。但其可能含較高水平的環境污染物，存在激素殘留，是抗生素及多溴聯苯醚的載體，可能對生育健康產生不利影響[33]。一項來自英國國家醫療服務體系（NHS）-Ⅱ隊列研究顯示，育齡期女性每天保持相同攝入量的同時，額外增加一份肉類，排卵性不孕的風險將會增加32%[34]。一項來自我國香港地區的病例對照研究發現，原因不明的不孕癥女性患者與正常生育的同齡女性相比，血汞濃度較高。因其可能攝入了暴露于有機氯、1，4-二氧雜環己二烯和汞的污染水質中的海鮮，導致該人群中血汞濃度升高[35]。一項針對加拿大女性的回顧性研究發現，血液中汞濃度＞1.2 μg/L或頭發中汞濃度＞0.24 mg/kg的女性生育力較低[36]。對居住在多氯聯苯污染較嚴重的水域周圍地區的女性回顧性分析發現，消費當地水質產出的魚類3～6年的女性，生育力較正常女性降低[37]。而植物類蛋白質來源（如大豆類）不僅在心血管和代謝方面有很多益處，還可作為動物蛋白質的健康替代品，也是人類植物類雌激素的主要來源。在美國接受體外受精胚胎移植的前瞻性隊列中，相對于那些不食用任何大豆產品的女性，大豆異黃酮攝入量高的女性輔助生殖治療活產率高出77%[38]。接受IVF-ET治療的不孕癥女性服用氯米芬檸檬酸鹽隨機對照實驗中，異黃酮補充劑可增加活產率[39]。

4 酒精和含咖啡因飲品

酒精一直被認為是生育力的危險因素，越來越多研究數據顯示，中度酒精攝入量不會對生育力造成潛在損傷，消費某些含酒精的飲料后生育力不僅沒有降低甚至可以起到改善的作用。另外，啤酒和葡萄酒的消費與受孕率之間沒有明顯聯系，而烈酒的消費與受孕率之間的聯系較強[40]。但也有不同的觀點，認為酒精可以導致輸卵管平滑肌組織的一氧化氮（NO）釋放增加，抑制輸卵管平滑肌收縮，這種抑制程度與酒精攝入的濃度正相關，長期攝入酒精可能會導致輸卵管上皮細胞的形態、結構改變，直接影響受精后的胚胎由輸卵管向子宮內膜的轉運，造成異位妊娠[41]。咖啡因存在于茶、咖啡、可樂、能量飲料和巧克力中，亦是常見藥物的組成部分，鑒于其存在廣泛，大多數孕婦都會攝入不同劑量的咖啡因。懷孕期間攝入咖啡因會通過胎盤，使得胎兒的血清咖啡因濃度與母親相似。咖啡因攝入量與自然流產、死胎、早產、低出生體質量和小胎齡嬰兒之間的劑量-反應曲線顯示，每增加100 mg咖啡因攝入（平均1杯260 mg的咖啡含約100 mg咖啡因）會增加相應疾病的風險為：人工流產14%、死胎19%、早產2%、低出生體重7%、小胎齡兒10%[42]。但目前仍沒有足夠的證據支持咖啡因的最大推薦攝入量為多少，一項關于孕期減少咖啡因攝入量的隨機對照試驗，結論是適量的咖啡因攝入量（約200 mg）不會明顯改變出生體質量或妊娠期時間[43]。

5 總結和展望

綜上所述，女性的生育力受諸多因素的影響，而膳食作為可控因素，可通過合理膳食攝入以保持生育健康狀態。葉酸不僅可以為細胞DNA的復制提供甲基，還因具有抗氧化作用可保護卵母細胞不被破壞。生殖系統分布有大量維生素D受體，參與類固醇生成，維生素C與維生素E通過協同效應聯合作用有效清除OH-和O2-，起到抗氧化作用，保護生殖細胞膜的結構和功能保護核酸免受自由基的破壞。脂類中的不飽和脂肪酸可以促進胚泡形成、卵母細胞成熟和胚胎發育，可提高受精后胚胎的發育能力。蛋白質來源廣泛，其中魚、蝦雖為優質蛋白質但無法保證是否會被水域污染，而植物類蛋白質不僅在心血管和代謝方面有很多益處，也是人類植物類雌激素的主要來源。因此育齡期女性多攝入此類食物有助于保護女性生育力。目前尚缺乏文章對膳食與女性生育力進行全面描述，未來的努力方向應集中于以下幾點：（1）膳食的成分復雜，營養素的含量受加工方式的影響很大，導致研究中難以把握具體營養素的攝入量，這是相關研究結果與動物實驗研究結果不一致的原因之一；（2）食物的來源不好控制，有的食物受到環境污染物的影響，導致攝入的營養素對生育力的損害超過其帶來的潛在健康益處等。

本文無利益沖突。