CCL20/CCR6在類風濕關節炎中作用的研究進展

楊媛媛 王利平 周敬彩 武鑫鑫 李光迪

(蘭州大學第二醫院檢驗中心,蘭州 730000)

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種以系統性慢性炎癥為主的自身免疫性疾病，具體病因不明，在我國的患病率約為0.32%～0.36%,以中年女性為高發人群[1]。RA主要的病理特點是滑膜細胞增生和多種炎癥細胞浸潤造成的滑膜炎和血管翳的形成，最終表現為進行性和破壞性多發性關節炎。RA的病理改變是多種因素共同造成的結果，例如遺傳、環境、炎癥細胞、趨化因子等[2-4]。近年來CCL20/CCR6在RA中的致病機制日益受到人們的關注，本文就趨化因子CCL20及其受體CCR6在RA中的發病機制作一闡述，以期為對RA的治療和診斷提供更多的可能性。

1 趨化因子CCL20及其受體CCR6的結構和功能

1.1趨化因子 趨化因子是一類具有趨化活性的小分子細胞因子，目前發現的趨化因子種類已有50多種，其使細胞表面具有跨膜G蛋白偶聯受體的細胞聚集在一起，參與體內的免疫平衡調節，也是一類結構上具有相關性的趨化細胞因子，在生理和炎癥條件下能夠引導白細胞在全身遷移[5]。大多數趨化因子是在病理條件下由組織細胞和浸潤的白細胞產生的[6]。該基因超家族成員在其主要氨基酸結構中具有同源性，并且在其一級結構中具有高度保守的4個氨基酸結構。根據序列中的前兩個半胱氨酸是否分開，可以將其分為以下4個亞類：CC(中間不含有氨基酸)；CXC(中間含有1個氨基酸)；CX3C(中間含有3個氨基酸)；C(第2個氨基酸缺失)。

1.2趨化因子CCL20 CCL20是CC趨化因子亞家族的一員，在系統的趨化因子命名中被命名為CCL20[7,8]。此外其還有CKb4、LARC、ST38、MIP3A、Exodus、MIP-3a、SCYA20、MIP-3-α等別稱[9,10]。研究表明二聚體和四聚體是CC趨化因子的活性形式[11]。CCL20和大多數趨化因子一樣參與免疫調節和炎癥過程。由該基因編碼的蛋白質顯示其具有淋巴細胞的趨化活性，并且可以抑制骨髓祖細胞的增殖。CCL20在正常人體內的心臟、膽囊、膀胱等器官都有表達。同時有研究表明，在RA患者滑液中CCL20的含量明顯升高，這表明其很有可能參與了RA患者關節炎癥的致病[12]。

1.3趨化因子受體CCR6 趨化因子受體是屬于G蛋白偶聯的7次跨膜蛋白受體家族，根據其配體可分為CC和CXC受體。CCR6是趨化因子CCL20的受體。CCR6已被證明在許多不同的白細胞亞群上表達，包括PMN細胞、DC細胞、T細胞及NK細胞等，并且優先由未成熟的DC細胞和記憶T細胞表達[5]。有研究表明相較于健康對照者和骨關節炎患者，RA患者外周血Th17細胞CCR6表達上調[13]。CCR6不僅在B細胞的分化中發揮著重要的作用，并且能夠在炎癥和免疫應答期間調節DC細胞和T細胞的遷移和募集。

2 CCL20/CCR6在RA中的作用機制

2.1CCL20/CCR6和滑膜炎 滑膜炎是指滑膜受到刺激產生炎癥，出現關節腫脹、疼痛、積液等癥狀，也是RA典型的病理特征之一。有研究發現在RA的成纖維滑膜細胞中，CCL20/CCR6的表達相對于正常對照組、骨關節炎組均顯著升高[14]。并且CCL20/CCR6有可能通過絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑調節滑膜細胞中COX-2、IL-1、IL-6、MMP-3、TNF-α等炎癥介質的表達，從而參與RA滑膜炎的形成過程。

2.2CCL20/CCR6和血管翳 血管翳由新生的微血管、增生肥大的滑膜細胞、炎癥細胞及機化的纖維素構成，是引起關節病變、軟骨破壞的主要病理特征。一方面新生血管的形成會使血管內皮表面積增加,從而使炎癥細胞更容易滲出到滑膜從而加重炎癥。另一方面一些調節血管生成的介質也參與了RA的致病機制[15]。有研究表明趨化因子CCL20能夠增加RA中新生血管的形成[16,17]。這表明趨化因子CCL20也參與了RA血管翳形成過程。

2.3CCL20/CCR6與骨和軟骨的破壞 骨和軟骨的破壞是RA顯著的病理特征。骨細胞的平衡由成骨細胞和破骨細胞介導。其中破骨細胞的形成與RA的骨關節破壞息息相關[18]。有學者對RA患者軟骨下骨組織進行活檢后發現，CCL20/CCR6在骨細胞中的表達顯著升高[19]。同時在破骨細胞分化試驗中發現CCL20能夠在早期階段(3 d)通過促進細胞融合、促進細胞簇的形成、 促進MMP-9的釋放使CD11b+細胞分化為破骨細胞前體細胞群。接著破骨細胞會在周圍炎癥因子例如核因子κB受體活化因子配體(RANKL)等的激活下成為成熟的破骨細胞從而造成骨侵蝕。同時，另一學者的研究表明CCL20能夠通過調節早期成骨細胞表達IL-6促進破骨細胞的生成，其可能與RA造成的骨質疏松癥有關[20]。由此可知CCL20/CCR6通過多種方式參與RA患者骨關節破壞的過程，并在其中發揮了重要作用。

2.4CCL20/CCR6和免疫細胞及細胞因子 類風濕作為一種免疫性疾病，有多種免疫細胞及細胞因子參與其致病機制。大多數研究都顯示CCL20和CCR6之間存在著一一對應的關系[10,21]。但也有文章表示CCL20和CCR6之間的特異性關系可能并不是絕對的，認為CCL20可能并不是CCR6唯一的配體，CCR6還可能存在其他的配體與之相結合[22]。本文就CCL20/CCR6是唯一配對的立場下探討其是如何通過影響免疫細胞及細胞因子的表達從而參與RA的致病機制的。

T細胞在RA中的作用一直被研究，其在類風濕關節炎的關節炎癥的遷延不愈中起到了重要的作用，同時有研究表明其亞群Th17細胞也參與了這一過程[23]。有研究發現，在SKG小鼠中，CCR6+Th17細胞能夠優先以CCL20依賴的方式遷移到炎癥關節中[24]。Tanida等[25]發現在細胞條件培養基中CCL20的濃度位于1 000 pg/ml時，表達CCR6的單個核細胞(由淋巴細胞和單核細胞構成)會發生遷移。B細胞與RA的研究多集中于自身抗體方面。但是近年來有研究表明其也可能參與了RA的炎癥反應。有研究發現CCL20/CCR6在炎癥期間B細胞的聚集過程中起到關鍵作用[26]。此外上文中也介紹到CCL20/CCR6與諸多炎癥介質的表達密切相關。這些表明CCL20/CCR6一方面能夠通過其趨化性使免疫細胞到達疾病發生的部位參與疾病的進展，另一方面其還能夠通過調節炎癥介質的表達參與RA的致病過程。

3 CCL20/CCR6和RA相關藥物

針對RA的藥物主要有非甾體類抗炎藥(NSADs)、改善病情的抗風濕藥(DMARDs)、激素類藥物、生物制劑等，前3種藥物是使用最多的，但是也存在著只能緩解病情而不能抑制病程進展、副作用較大等缺點。生物制劑是近年來開始使用的藥物，有關CCL20/CCR6的治療RA相關的藥物就屬于這一類。在已知的臨床通用的治療RA的藥物中，英夫利昔單抗和依娜西普均與CCL20/CCR6有一定的相關性。這2種藥物的本質均為抗TNF-α抗體，其與CCL20/CCR6相關的的作用機制為通過抑制TNF-α介導的CCL20表達上調來間接降低血液中CCL20的濃度。研究發現用藥后患者血液中CCL20的濃度明顯降低。這表明CCL20很有可能作為治療RA的有力靶點。在針對CCL20/CCR6的藥物研究方面，Jean等[27]發現了一種有前景的CCR6抑制劑，并將其命名為CO339589。研究發現，其能夠抑制CCL20介導的趨化作用，并且在人和小鼠RA的治療中均表現出良好的效果。

4 討論

綜上所述，趨化因子CCL20/CCR6在RA患者體內參與了滑膜炎、血管翳的形成、骨和軟骨的破壞等病理機制。部分針對CCL20和CCR6的免疫抑制劑對RA也有一定的療效。盡管藥物研究暫時處于實驗階段，但是可以看到趨化因子CCL20/CCR6對于RA的治療具有一定前景。因此CCL20/CCR6未來很有可能作為RA患者新的治療靶點。同時，相關研究大多處于基礎研究階段，對于臨床研究方面還需要進一步的探索。