聯合免疫抑制和放療治療甲狀腺眼病的臨床效果觀察①

張艷姣 祝 葉 熊 青 鄭琳麟 劉志明

(中南大學湘雅醫學院附屬?？卺t院老年內分泌科，?？?570208)

甲狀腺眼病(thyroid-associated opthalmopathy,TAO)是Graves病累及的甲狀腺外疾病，在女性中發病率約為1%，約25%～50%的Graves病會進展為TAO[1]。TAO主要病理改變是眼睛軟組織和眼外肌的免疫炎癥反應，其發病是機體整體及局部的免疫反應、眼眶成纖維細胞的作用及環境綜合作用的結果[2]。TAO可導致視力殘疾和面容受損，嚴重影響患者生活，臨床治療的原則為抑制眼眶炎癥，減少眼外肌、眼眶脂肪和其他眼周軟組織中的組織重塑，以保護和恢復視功能，減輕患者痛苦，改善容貌外觀[3]。糖皮質激素可抑制免疫炎癥反應，減少眼眶成纖維細胞生成，是治療TAO的常用藥物，環磷酰胺可有效改善局部結膜充血、畏光、流淚等刺激癥狀，兩藥聯合應用具有較好的協同作用，是目前臨床常用治療方案[4]。除免疫抑制外，眼眶放療治療活動性甲狀腺眼病亦可改善患者的動眼能力，但免疫抑制聯合放療治療TAO鮮有報道[5]。本研究評估了聯合免疫抑制和放療用于中重度TAO的臨床效果，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料 選擇2015年1月～2018年3月在我院就診的中重度TAO患者作為研究對象。納入標準：①患者有典型的甲亢特征，眼病程度為中重度，臨床活動性評分≥3分，嚴重度分級依據EUGOGO專家一致意見[6]；②年齡>18歲但<75歲，性別不限；③患者對研究知情并簽署知情同意書。排除標準：①合并甲狀腺視神經病變、硫嘌呤甲基轉移酶活性異常者；②入組前3個月內應用過放射性碘、免疫調節、細胞毒性藥物治療者；③精神疾病、認知功能障礙者；④對研究藥物過敏者；⑤合并高血壓、糖尿病、嚴重骨質疏松、嚴重感染者；⑥妊娠或哺乳期女性或計劃2年內妊娠者；⑦合并惡性腫瘤者；⑧擬納入或已納入其他臨床研究者[7-9]。共納入患者94例，采用隨機數字表法結合患者意愿將患者分為免疫組(n=47)和聯合組(n=47)。兩組患者性別、年齡、突眼病程、甲亢病程、活動性評分及治療前甲狀腺功能等相比差異均無統計學意義(P>0.05,表1、2)。本研究經本院倫理委員會批準。

表1 兩組患者基線資料相比較

1.1.2藥物 口服甲硫咪唑(天津天藥藥業股份有限公司，批號：041127)；潑尼松(上海上藥信誼藥廠，批號：018200201)；環磷酸酰胺(德國百特，注冊證號：H20160467)；甲潑尼龍(輝瑞制藥有限公司，進口藥注冊證號：H20170199)。

1.2方法

1.2.1建模 所有患者均為Graves性甲亢引起的TAO，所有患者先用口服甲硫咪唑治療至甲狀腺功能恢復正常，免疫組患者進行甲潑尼龍聯合環磷酰胺靜脈循環沖擊治療，甲潑尼龍0.5 g+生理鹽水250 ml靜脈滴注，環磷酰胺0.2 g+生理鹽水500 ml靜脈滴注，1次/d，連用3 d，間隔4 d后重復上述方案，連續治療3個療程，為進一步鞏固藥物治療效果，口服環磷酰胺片50 mg，1次/d，服用時間1個月，潑尼松片10 mg，1次/d，常規服藥減量至停藥[10]。聯合組在免疫組的基礎上，在沖擊治療后球后給予球后眼眶放療，劑量20 Gy，采用容積旋轉調強照射技術(VMAT)，分10～12次照射，放療時間 2～3周。

表2 兩組患者治療前甲狀腺功能

1.2.2觀察指標 入組時、第4周、第24周時觀察患者的浸潤性突眼分級、眼部病變活動度評分(CAS)、視力，記錄患者突眼度、眼瞼裂寬度、甲狀腺體積，評價臨床治療效果，臨床效果評估標準：①顯效指癥狀體征減輕或消失，視力提高0.2～0.4，眼球突出度減輕≥3 mm，眼球運動度受限明顯改善，球結膜水腫、充血明顯減輕，復視明顯緩解；②有效指癥狀和體征有所減輕，視力提高0.1～0.2，眼球突出減輕1～2 mm，眼球運動、球結膜次血、復視有所減輕；③無效指未達有效標準，顯效+有效患者所占百分比為有效率[11]。治療前、治療24周，用流式細胞儀檢測并比較兩組患者CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比值水平。治療24周期間，密切關注患者治療期間的不良反應發生情況，統計并比較兩組患者惡心嘔吐、皮疹、頭暈、肝功損傷、腎功損傷等相關不良反應發生率。

2 結果

2.1兩組不同時間突眼度、瞼裂高度、CAS評分、視力相比較 兩組治療前突眼度、瞼裂高度和甲狀腺體積CAS和視力相比較差異均無統計學意義(P>0.05)，兩組第4周、第24周時突眼度、瞼裂高度、甲狀腺體積、CAS評分、視力水平與治療前相比較均顯著降低(P<0.05)。兩組第4周時突眼度、瞼裂高度、甲狀腺體積相比差異均無統計學意義(P>0.05)。聯合組第24周突眼度、瞼裂高度、CAS評分低于免疫組，視力高于免疫組，差異有統計學意義(P<0.05)，兩組第24周甲狀腺體積相比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組不同時間突眼度、瞼裂高度、CAS和視力相比較

2.2兩組有效率相比較 聯合組臨床有效率高于免疫組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組有效率相比較[例(%)]

2.3兩組患者治療前后免疫功能比較 兩組治療前CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比值水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療24周，免疫組CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比值顯著低于治療前，且低于聯合組治療24周，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療前后免疫功能比較

2.4兩組患者相關不良反應發生率 兩組患者治療24周期間惡心嘔吐、皮疹、頭暈、肝功損傷、腎功損傷發生率比較差異均無統計學意義(P>0.05)，聯合組患者未見其他放療相關的不良反應。治療過程中采用護胃、補鈣、補鉀或口服數天小劑量螺內酯等措施，兩組均無低鉀、骨折、糖尿病、感染、消化道出血潰瘍、血尿、高血壓等癥狀。見表6。

表6 兩組患者相關不良反應發生率[例(%)]

3 討論

TAO主要見于Graves病和橋本甲狀腺炎患者，主表現為流淚、視力減退、視力衰弱、眼部水腫及畏光等，嚴重影響患者的工作和生活[12]。TAO的發病機制目前尚未完全闡明，多數學者認為其是細胞免疫和體液免疫在遺傳因素、環境因素下共同作用的結果，皮質類固醇抑制免疫炎癥反應是治療中重度TAO的主要方式，高劑量皮質類固醇約對80%患者有效[13]。皮質類固醇激素治療TAO的傳統給藥方式有口服、球后及結膜下局部注射及靜脈給藥，靜脈注射皮質類固醇激素耐受性更好、有效率高且藥源性庫欣綜合征發生率低，是目前循證醫學推薦的最有效的給藥方式[14]。環磷酰胺是常用的免疫抑制劑，臨床常用于自身免疫性疾病的治療，研究顯示，糖皮質激素聯合環磷酰胺沖擊治療可緩解TAO患者的炎癥狀態，改善免疫功能，有益于提高治療效果和減少糖皮質激素的總劑量[11，15]。

眼眶成纖維細胞對電離輻射敏感，通過放射線治療可減少成纖維細胞的增殖。放療治療周期較長，起效緩慢，聯合免疫抑制治療可彌補此缺點，但免疫抑制聯合放療的臨床效果仍然存在爭議。有研究認為放療可增強皮質類固醇效果，延長皮質類固醇藥物作用時間，改善眼部癥狀，與皮質類固醇聯合應用可提高臨床效果，郭玲玲等[4]的研究與該結果相符。但Gorman等多項研究認為皮質類固醇聯合放療未能增加臨床療效，北美部分學者建議放棄放射治療[16，17]。

本研究顯示，兩組患者在治療4周后，甲狀腺體積明顯降低，提示重復沖擊治療對甲狀腺功能有積極作用，這可能與糖皮質激素調控甲狀腺組織的炎癥，減小甲狀腺腫體積有關。治療第4周時2組突眼度、瞼裂高度、CAS評分及視力相比無顯著差異，而但第24周時聯合組突眼度、瞼裂高度、CAS評分均低于免疫組，視力水平高于免疫組，聯合組免疫功能顯著高于免疫組，結果提示，免疫抑制聯合放療可提高臨床療效，與郭玲玲等的研究一致?？紤]與以下因素有關：①Gorman等[17]的報道為早期研究，因為放療設備和技術制約，無法做到劑量精確性或有效保護周圍臨近重要器官，限制了放療的效果；②最大限度的將放射線劑量集中于靶區而盡可能減少正常組織的放射線受量是提高局部控制率的重要保障，本研究采用VMAT，每次治療僅需要一次擺位，通過旋轉機架角到射野要求角度進行照射即可，減少了擺位誤差，且在不間斷出束的同時可動態調節機架運動、照射劑量率和射野的形狀，既可滿足處方劑量覆蓋靶區，又可保護臨近器官減少不必要的投照。

綜上所述，免疫抑制聯合放療可增加TAO的臨床療效，維持患者免疫功能，值得進一步研究探討。本研究的病例數較少，且為單中心研究，研究結論尚需納入更多病例多中心的前瞻性隨機對照研究進一步論證。