精神分裂癥認知障礙與星形膠質細胞關系的研究進展*

康敏敏，李婷，黃正元，熊鵬

（昆明醫科大學第一附屬醫院 精神科，云南 昆明 650032）

精神分裂癥是一組病因未明的重性精神疾病。2019年全國調查發現精神分裂癥終身患病率約為0.5%。精神分裂癥發病以青壯年為主，病程多遷延，認知功能損害是精神分裂癥的特征性癥狀，且藥物治療效果欠佳。近年來，有研究發現，星形膠質細胞與精神分裂癥認知功能障礙存在相關性，這成為治療精神分裂癥的又一突破口[1-3]。現就精神分裂癥患者認知功能障礙與星形膠質細胞相互關系的研究進展進行綜述。

1 星形膠質細胞的生理功能及與神經元的相互作用

神經膠質細胞廣泛分布于中樞神經系統，其伸展充填在神經細胞的胞體與突起之間，與神經元的比例為10∶1～50∶1。神經膠質細胞與神經元形成完整的細胞集合體。神經膠質細胞主要包括星形膠質細胞、小膠質細胞及少突膠質細胞[4]。其中，星形膠質細胞來源于神經外胚層，是放射狀膠質神經前體不對稱分裂或星形膠質譜系定向增殖的產物，星形膠質細胞通過間隙連接蛋白43（CX43）相互連接，并形成功能性合胞體，通過特殊的縫隙連接通訊完成部分功能。星形膠質細胞根據膠質絲的含量以及胞突的形狀可分為原漿性和纖維性星形膠質細胞，前者有利于神經干細胞向神經元方向分化，后者有利于神經干細胞向膠質細胞分化[5]。除上述典型的膠質細胞外，還有幾種特殊類型星形膠質細胞，如視網膜的米勒細胞，腦垂體中的垂體細胞，小腦的伯格曼膠質細胞，以及正中隆起等處的伸展細胞。

傳統上認為星形膠質細胞參與神經系統發育、神經損傷修復及再生、突觸間的傳遞、血腦屏障功能的保護和神經免疫[6]。此外，星形膠質細胞還分泌多種神經營養因子、炎癥因子和促進神經干細胞分化，維持中樞神經系統微環境的穩態。激活的星形膠質細胞可釋放多種炎癥因子，如IL-1β、IL-6及TNF-α等。炎癥因子釋放增加促進應激蛋白產生，可發生炎癥反應，IL-1β可以通過與N-甲基-D-天冬氨酸受體的信號偶聯成為神經膠質細胞的信使，類似于組織炎癥，增強N-甲基-D-天冬氨酸受體磷酸化[7-8]。而神經炎癥反應是精神分裂癥等神經變性疾病的共同特征[9]。炎癥因子濃度與認知功能障礙的相關研究已有報道[10-11]。

近年來發現，星形膠質細胞對于突觸的形成和維持，谷氨酸攝取，以及對周圍神經元和神經膠質的營養也很重要[12]。谷氨酸作為中樞神經中主要的興奮性遞質，與學習、記憶等認知功能有關。谷氨酸前體的合成、釋放和回收等都需要星形膠質細胞的參與。星形膠質細胞提供神經元合成遞質的原料谷氨酰胺，保證大腦正常的神經功能，同時也會及時清除神經元周圍過量的谷氨酸，維持突觸間隙適量的谷氨酸水平，如果高濃度谷氨酸持續存在突觸間隙，通過突觸后膜刺激谷氨酸受體，導致鈣離子過量流入，則誘發神經元興奮性毒性[13]。谷氨酸穩態的失衡被認為是興奮性神經元死亡的基礎。興奮性氨基酸轉運蛋白1（EAAT1）是清除突觸間隙過量谷氨酸的2種神經膠質谷氨酸轉運蛋白之一[14]。TNF-α降低細胞EAAT1啟動子活性和mRNA的表達，當激活的星形膠質細胞釋放TNF-α等炎癥因子增多時，EAAT1 mRNA表達下降，EAAT1水平降低，過量的谷氨酸堆積，即可導致神經細胞興奮性毒性作用，從而引起神經系統炎癥反應，破壞大腦功能[15]。既往許多研究證實，炎癥反應在精神分裂癥等嚴重精神障礙疾病中起著普遍的作用，具體的炎癥機制可能與破壞神經突觸間的聯系、過度修剪及神經網絡的功能下降，導致認知功能障礙有關[16-17]。

神經元-神經膠質細胞的相互作用是神經系統的基本功能單位。星形膠質細胞損傷可導致突觸連接的減少和神經元穩態環境的失調。星形膠質細胞激活后可出現2種不同類型的反應性星形膠質細胞—A1s和A2s，靜息星形膠質細胞轉變為A1s后可產生大量炎癥因子，分泌神經毒素，對神經元具有毒性作用；A2s在大腦缺氧時誘導產生，可分泌支持神經元生長、保證神經元健康及存活。反應性星形膠質細胞導致神經元凋亡過程如下：星形膠質細胞中谷氨酸及Ca2+水平增加過度導致興奮毒性；一氧化氮和超氧化物是參與神經退行性疾病的主要活性氧，其相互作用產生過氧亞硝酸鹽，最終發生氧化應激，導致神經元的損傷；經過一系列復雜的化學反應導致蛋白質聚集也將損傷神經元功能[18]。

目前還不清楚星形膠質細胞病理學改變是由于其自身基因突變引起，還是由于神經元損傷而引發星形膠質細胞發生一系列改變。有研究認為，星形膠質細胞興奮性依賴于神經元突觸神經遞質的改變，同時還可以通過自發的細胞內鈣振蕩，觸發自身谷氨酸釋放等生理活動，導致細胞激活[19]。海馬體中，神經元活動及突觸功能也受星形膠質細胞釋放的谷氨酸控 制[20]。而海馬作為長期記憶維持的重要中樞結構在精神分裂癥中也被廣泛研究并發現其體積與認知功能中的記憶損害有關[21]。越來越多的證據表明，星形膠質細胞在中樞神經系統微環境穩態的維持中發揮著重要作用，星形膠質細胞與神經元是相互影響的[22-23]。

2 精神分裂癥與星形膠質細胞的分子調控

星形膠質細胞激活伴隨著細胞信號傳導途徑的啟動，導致轉錄基因調節和釋放各種化學介質或膠質轉運蛋白，轉錄下調直接影響突觸傳遞的谷氨酸轉運蛋白活性，間隙連接蛋白的變化，突觸間隙谷氨酸濃度改變。谷氨酸假說是精神分裂癥發病機制之一，精神分裂癥存在神經炎癥改變，而谷氨酸失衡是導致神經炎癥的重要原因，故星形膠質細胞激活后發生的相關基因調節及信號傳導在精神分裂癥的發病過程中產生重大影響。

膠原纖維酸性蛋白（GFAP）和鈣結合蛋白S100β已被廣泛研究。S100β水平升高與星形膠質細胞破壞導致的被動、主動釋放有關，可能是星形膠質細胞損傷或其對神經元損傷的反應性結果。GFAP作為骨架蛋白對細胞起著支持與保護作用。精神分裂癥中GFAP水平明顯增加，反映出星形膠質細胞可能部分激活，但星形膠質細胞的數量未發生變化[24]。劉成宇等[25]以siRNA技術抑制星形膠質瘤細胞U251中GFAP基因的表達，低表達的GFAP可以抑制細胞周期，調控蛋白表達，致細胞核內調控因子CREB蛋白和Cyclin D1蛋白的表達明顯降低。另有研究發現CREB通過調控Cyclin D1等基因的轉錄進而影響細胞增殖與分化，細胞的增殖與分化過程受細胞周期調控的影響，而細胞周期調控的失衡與精神分裂癥認知障礙有密切聯系，進而可證明星形膠質細胞中GFAP水平的改變影響精神分裂癥患者認知功能等相關臨床癥狀[26-27]。

在星形膠質細胞中核轉錄因子-κB（NFκB）信號傳導途徑在精神分裂癥機制中不容忽視。NF-κB是一種重要的核轉錄因子，是炎癥因子基因表達的關鍵因素，參與免疫應答、炎癥反應等機體多種病理生理機制。既往相關研究發現，精神分裂癥患者組NF-κB的活性及NF-κB mRNA的表達較對照組均顯著增加，由此可見，星形膠質細胞中NF-κB途徑激活的相關基因調節可能參與了精神分裂癥病理過程[28]。在基礎條件下，NF-κB保留在細胞質中，與抑制性IκB亞基形成復合物，當受到炎癥刺激時通過磷酸化和IκB的降解，以及NF-κB的釋放和核轉位等實現NF-κB途徑的激活。LI等[29]在果蠅SCA3模型研究中也發現，神經元中的蛋白毒性會引起星形膠質細胞一系列應激反應，這些反應是神經退行性變的重要因素，另外，蛋白毒性可致星形膠質細胞中的NF-κB活化，從而增強了神經變性，膠質細胞的特異性Relish信號（一種保守的NF-κB轉錄因子）可作為神經變性的增強劑。其次，IKK/NF-κB信號通路是炎癥反應的關鍵環節，減輕神經炎癥反應可通過調節IKK/NF-κB信號通路完成[30]。LI等[31]研究發現，人類特異性亞砷酸甲基轉移酶（AS3MT）亞型（AS3MT[d2d3]）和BLOC-1相關復合物亞基7（BORCS7）是10q24.32精神分裂癥患者相關基因座中的分子危險因素，而星形膠質細胞中會有AS3MTd2d3和BORCS7的表達，在人干細胞向神經元分化過程中會被上調。同時，星形膠質細胞的變化存在區域特異性。星形膠質細胞相關分子基因調節在精神分裂癥發病機制中占有重要地位，但其具體機制仍待進一步探究。

3 星形膠質細胞與精神分裂癥認知功能

工作學習記憶力下降、執行功能障礙、注意力下降及言語障礙等作認知功能障礙的特征，與患者的日常生活、社會交往、就業能力等密切相關[32-33]。認知功能障礙是精神分裂癥的特征性改變，也是精神分裂癥高致殘率的一個危險因素，主要反映大腦額葉、顳葉及海馬等區域的功能變化[34-35]。石青[36]通過復制大鼠額葉損傷模型，發現大鼠額葉損傷后，成束與延伸蛋白-1（FEZ1）在額葉皮質、紋狀體、海馬等組織中的表達明顯減少，此時FEZ1表達主要集中在星形膠質細胞，說明額葉損傷后的神經修復，調節多巴胺神經環路等大腦活動可能與星形膠質細胞中FEZ1有關聯。很多學者表明，多巴胺亢進和N-甲基-D-天冬氨酸受體功能低下是精神分裂癥發病的可能基礎，多巴胺和谷氨酸在認知功能維持中起著至關重要的作用[37-39]。星形膠質細胞表達谷氨酸轉運體1（GLT-1） 還參與多巴胺受體表達。VOLLBRECHT等[40]研究顯示，多巴胺可能會通過增加前額皮質（prefrontal cortex, PFC）星形膠質細胞中GLT-1的水平，調節PFC中細胞外谷氨酸水平，星形膠質細胞是PFC多巴胺谷氨酸相互作用的關鍵部位，從而共同影響認知功能的表現。星形膠質細胞可以通過谷氨酸誘導的Ca2+異常調節導致神經元功能障礙。腦功能磁共振成像已經證實精神分裂癥中海馬結構的改變。LANDER等[41]和JOUROUKHIN等[42]復制GLUD1基因敲除小鼠模型，大腦中谷氨酸主要代謝酶之一谷氨酸脫氫酶（由Glud1編碼，主要在星形膠質細胞中表達）缺乏，發現海馬CA1區域谷氨酸釋放過量，GLUD1缺陷小鼠可表現出精神分裂癥患者典型的精神病性癥狀及認知障礙等癥狀，可推測GLUD1缺乏可導致過度的海馬興奮性傳遞及精神病性癥狀的產生。一些關于N-甲基-D-天冬氨酸受體激動劑和部分拮抗劑治療精神分裂癥的薈萃分析得出的結果不同，有結果顯示其對認知障礙有顯著療效，另有研究顯示其對精神分裂癥陰性癥狀有一定改善，但對認知障礙似乎無明顯效 果[43-44]。這有待進一步的大數據研究分析。

在對遺體、遺傳和生物標志物等多項模型研究發現，精神分裂癥病理生理學改變與星形膠質細胞有一定的關聯。LIMA等[45]發現，星形膠質細胞特異性毒素L-α-氨基二酸對人注意力、工作記憶和學習能力均有一定的影響；在一項星形膠質細胞功能障礙的大鼠模型中發現[46]，PFC星形膠質細胞中L-α-氨基二酸在行為障礙中起到一定作用。VERKHRATSKY等[47]的研究同樣支持星形膠質細胞參與突觸形成，是神經系統信息處理機制的重要參與者。活化的星形膠質細胞釋放促炎因子IL-6，參與神經系統中應激反應、學習和神經發育等過程。有研究發現精神分裂癥患者外周血中IL-6水平升高[48]。

認知障礙是精神分裂癥患者特征性表現，也是其恢復良好社會功能的重要障礙。到目前為止，星形膠質細胞作用于神經系統，影響認知功能障礙的具體分子機制仍沒有研究透徹。

4 結語

隨著對精神分裂癥的不斷深入研究，發現星形膠質細胞在其病理發病機制中起著重要作用。星形膠質細胞在中樞神經系統中數量龐大，發揮著雙刃劍的作用，不僅對神經系統起著支持、保護作用，其過度反應性激活后釋放的多種炎癥因子對神經元起著毒性作用，導致認知功能受損。因此，抑制星形膠質細胞大量激活，阻斷星形膠質細胞釋放炎癥因子通路，恢復星形膠質細胞正常生理功能等，都將是今后研究及治療精神分裂癥的方向。