皰疹性咽峽炎的病原學、流行病學及治療進展

王濤，易文龍

（武漢科技大學附屬天佑醫院，湖北 武漢 430064）

皰疹性咽峽炎（Herpangina, HA）是一種主要由人類腸道病毒（Enterovirus, EV）引起的以發熱和咽峽部皰疹性潰瘍為特征的急性傳染性疾病。其好發于嬰幼兒，以糞-口或呼吸道為主要傳播途徑，傳染性較強，傳播快。近些年來，我國部分地區特別是經濟較發達地區兒童HA患者增多，少數患者甚至出現神經、呼吸及循環等多系統并發癥，危及兒童健康。HA與手足口病（hand-foot-mouth diseas, HFMD）同為兒童常見的急性傳染病，但其尚未列入國家法定傳染病，未引起人們足夠重視，導致近年來發病率有所增加，為了更好了解及防治該疾病，本文對其病原學、流行病學及治療進展等進行綜述。

1 病原學

HA的病原體構成比較復雜，目前已知的主要病原體為EV，屬于小核糖核酸病毒科，現包含脊髓灰質炎病毒、柯薩奇病毒（Coxsackievirus, CV）、埃可病毒及新型EV，共計70余種血清型，柯薩奇病毒又分為A（CV-A）、B（CV-B）兩組，引起HA常見的病原體為柯薩奇病毒A組6型（CV-A6）、8型（CV-A8）、10型（CV-A10）、16型（CV-A16）、2型（CV-A2）和4型（CV-A4），新型EV下屬的71型（EV-A71）比例有所上升且易合并嚴重并發癥，柯薩奇B組病毒（CV-B）及ECHO病毒6型和9型等也可致病但較少見。近十年來，HA在全球范圍內多個國家或地區呈聚集性流行，各地流行的病原體分型有所差異，如2009年韓國為CV-A5[1]；2010年法國為CV-A6、CV-A10[2]；2015年 泰 國 為CV-A2、CV-A4和CVA16[3]；近年來我國天津、廣州等地主要為CV-A6、CV-A10[4-5]。

目前HA病原體研究較多，但僅限于EV及其各亞型分析。值得注意的是，以往研究中HA患者檢測EV陽性率并不高，如2015年泰國咽拭子檢測陽性率為40.7%[3]；2014年天津咽拭子、糞便檢測陽性率分別為62%和67%[4]；2016年北京咽拭子檢測陽性率為53.9%[6]。此外還有研究數據表明，隨著年齡的增長，HA患兒EV檢測陽性率逐漸下降，由此可見HA還可能存在較多未知病原體[7]。而HA作為一種較常見的呼吸道傳染病，有必要考慮EV以外的病原體比如呼吸道病毒的存在。目前已有研究顯示甲型流感除有發熱、咳嗽、咽痛、頭痛及肌肉酸痛等流感癥狀外，還合并有眼結膜充血、口腔黏膜潰瘍及口唇皰疹等表現，這與HA表現極其相似[8]。由此筆者猜想流感病毒也可能參與HA病原學構成，這為該病的病原學研究提供了新的方向和思路。

2 流行病學

2.1 流行概況

21世紀以來，日本、法國、韓國及泰國等多個國家曾相繼出現HA疫情，我國近年來報道的疫情調查分析也越來越多。該病常見于學齡前兒童，青少年及成人也可感染致病。全年均可患病，夏季為流行高峰，托兒所、幼兒園和學校等公共場所易聚集流行。如2013年江蘇地區95例患兒的研究顯示HA多見于2～5歲兒童，中位年齡為3.5歲，夏季（7～9月）為高發季節，高峰在7月，2月和10月發病率較低[9]。 杭州地區2015年的HA疫情調查顯示患兒中位年齡為1.75歲，多集中在5歲以下，男性比例高于女性（1.26∶1.00），5～8月為高發月份，6月為高峰[7]。

2.2 傳染源、傳播途徑及易感人群

由于HA與HFMD有較多重疊病原體，所以相關EV感染者，特別是HA、HFMD患兒及其隱性感染者均為HA傳染源[1]。HA多通過呼吸道傳播，糞-口傳播也較常見，直接或間接接觸感染者呼吸道分泌物、口腔皰疹液、皮疹皰疹液或者感染者糞便污染的手、物品均有可能致病[10]。感染者呼吸道病毒傳播時間可持續3周，在糞便中持續8周，患者在感染的前1～2周最具傳染性，各年齡段均可患病，兒童易感，學齡前兒童多見[11]。感染后可對相同血清型病原體免疫，感染不同血清型的病毒仍會再次發病[12]。

3 臨床特征及診斷

HA是一種較常見的呼吸道傳染病，具有與呼吸道感染類似的一般癥狀，如發熱、咽痛、咳嗽，納差、惡心、嘔吐及腹瀉等消化道癥狀也較常見，嬰幼兒則較多表現為流涎、拒食及易哭鬧。典型癥狀為口腔咽峽部皰疹，起初表現為咽紅充血，進而咽峽部如扁桃體、軟腭、硬腭、懸雍垂甚至整個口腔均可出現散在的米白色皰疹，皰疹周圍紅腫，2～3 d后皰疹增大破潰形成黃色潰瘍，最后逐漸緩慢恢復[9，13]。該病為急性自限性疾病，多在7～10 d恢復，但仍有少許患者特別是EV-A71、CV-A16所致的HA易出現腦炎、腦膜炎、神經源性肺水腫及心力衰竭等嚴重并發癥，進而發展為重癥病例或HFMD，因此對HA患者特別是重癥患者的早期診治顯得尤為重要[14-15]。

一般情況下根據患者呼吸道感染癥狀加上典型的咽峽部皰疹或潰瘍即可診斷HA，但需注意與皰疹性口炎、潰瘍性口腔炎、麻疹及水痘相鑒別。對診斷困難患者，可采集其咽拭子、糞便或皰疹液標本檢測EV或檢測血清特征性抗體滴度。金標準為病毒的分離培養，但這需要較長時間，臨床并不推薦。目前HA重癥患者的早期識別較困難，確診為重癥患者時多已出現神經、呼吸及循環系統并發癥。目前國外尚未有針對HA重癥患者早期臨床特征的系統研究，我國2019版《皰疹性咽峽炎診斷及治療專家共識》（以下簡稱《共識》）[16]亦未提及重癥患者的診斷，臨床上識別重癥患者多參考《手足口病診療指南（2018年版 ）》（以下簡稱《指南》）[17]。其將手足口病發展過程分為5期，患兒臨床表現評估≥2期則判定為重癥，其對早期重癥患者的識別也有陳述。此外，日本有研究顯示年齡、血糖與病情關系密切，年齡越小、血糖越高提示病情嚴重可能性大[18]。張西凱等[19]運用《手足口病快速評分表》評估HA患者，結果表明重癥HA患者評分明顯低于普通患者。需指出的是，以上標準都只能用作HA重癥患者的參考標準，切不可套用標準，仍需結合患者的臨床癥狀、實驗室檢查及臨床經驗等綜合評估病情。

4 治療

4.1 一般對癥支持治療

一旦確診為HA，應盡早隔離，保持空氣流通，清淡飲食，多飲水及漱口；監測生命征，體溫＞38.5℃予物理降溫或酌情使用退熱藥物，適量補液，密切觀察患者有無精神差、嗜睡、煩躁不安及面色蒼白等，特別注意有無神經系統及肺部陽性體征，及時明確有無并發癥出現。

4.2 病因治療

HA病原體主要為EV，但目前尚無特效抗EV藥物。早期時，病毒唑等廣譜抗病毒藥物曾被用作HA的常規治療，抗生素也曾被臨床醫師推崇，現認為一般患者不推薦使用抗菌藥物；若CRP升高或復查CRP不降反升、發熱時間長（≥4 d）的患者考慮合并細菌性感染可能性大，可酌情給予抗生素治療。國外目前針對HA尚無特效藥物。國內臨床報道多使用干擾素和利巴韋林治療HA，干擾素通過抑制病毒復制時蛋白的合成，增強未感染宿主細胞抗感染能力和激活宿主免疫細胞等多種途徑實現抗病毒作用，而利巴韋林則使RNA病毒發生突變。已有研究表明重組人干擾素能減輕HA患者臨床癥狀，提高療效，且無不良反應[20-21]。利巴韋林能減少HA患者發熱及皰疹持續時間，改善臨床癥狀，不良反應少[22-23]。因此干擾素α、利巴韋林也被《指南》《共識》推薦，具體用法可參照之。

另外，《指南》《共識》均認為不能使用阿昔洛韋、更昔洛韋及單磷酸阿糖腺苷等藥物治療HA，認為這些藥物是抗DNA病毒藥物，理論上對屬于RNA病毒的EV無效，但是仍有研究表明，這些藥物對HA有效甚至優于利巴韋林[24-25]。還有研究表明抗流感病毒特效藥物奧司他韋在輔助治療HA時可改善癥狀及預后，提高療效[26]。筆者認為上述這些結論并不違背《指南》《共識》，因為《指南》《共識》推薦用藥是針對目前HA主要的病原體EV，然而如本文病原體部分的分析，HA患者病原學較復雜，其EV檢測陽性率多在40%～70%，咽拭子檢測較肛拭子或糞便檢測陽性率更低，結合上述阿昔洛韋、更昔洛韋、單磷酸阿糖腺苷及奧司他韋等藥物對HA也有療效，由此筆者猜想HA可能存在除EV以外的其他病原體，比如有包膜的RNA病毒流感病毒或其他DNA病毒。類似觀點已被國外學者認可，ESPOSITO等[27]的研究結果表明，HFMD病原體除已知的EV外，還有幾種病毒可能與疾病的發展有關，這或許會為HA的病原學研究及治療提供一個新的選擇或思路。

4.3 急重癥處理

目前主流觀點認為HA重癥病例與EV-A71及CV-A16關系密切，但國內外均無針對這些病毒的特效藥物，主要治療措施為針對并發癥的對癥處理，另外目前針對EV-A71的疫苗研究較多，將在后文敘述。《共識》針對HA重癥患者的治療參考《指南》，《指南》對重癥患者的處理措施總結有以下幾點：①驚厥為急癥，一旦發生需及時止驚。②積極調節水及電解質的平衡；降顱壓防治腦水腫；血管活性藥物的應用較復雜，3期患兒主要使用擴血管藥物，4期患兒血壓下降則主要使用正性肌力藥或升壓藥物，需嚴密監測血壓變化并隨時調整。③有腦脊髓膜炎或持續高熱等表現者，以及危重患者可酌情使用激素或靜脈注射丙種球蛋白。④有機械通氣指征時特別是肺水腫患者可予氣管插管行機械通氣。⑤病危患者使用血液凈化及體外生命支持等治療方式。

4.4 中醫藥治療

中醫認為HA主要病機是外感暑熱時邪，內有心脾積熱，濕熱上蒸咽喉，營陰受損。發熱出疹期時暑熱挾濕蘊郁陽明氣分，治療以清熱解毒祛濕為主，退熱消疹期時余邪未盡、氣陰兩傷，治療則以清熱除濕、益氣養陰為主[28]。中成藥及其聯合制劑對HA效果較好，如銀翹清咽顆、百蕊顆粒聯合利巴韋林、喜炎平注射液聯合開喉劍噴霧劑等均對改善HA患者臨床癥狀效果較好，且不良反應率低，但這些設計方法不夠科學，結論有待考究，期待后續有更完善、規范的臨床研究來指導臨床治療。

5 預防

根據其流行病學特征可以從以下方面預防HA：①通過多途徑加強HA的宣教，使人們對其簡便識別方法及傳播方式有初步了解，一旦懷疑為HA患者，要盡快前往最近的醫療機構診治，做好隔離措施，從傳染源頭預防HA；②切斷傳播途徑，這種預防方法最簡便易行。HA主要通過呼吸道及糞-口傳播，要保持空氣流通，保持良好的個人衛生習慣。目前研究認為洗手對EV-A71感染所致的HA有顯著的保護作用，因此，手衛生的嚴格落實對切斷傳播途徑意義重大[29]；③保護易感人群，由于HA對人群普遍易感，多數機構采取強制停課放假等措施保護易感兒童，但因多種因素致可行性較差，作用有限。目前熱門的研究是針對HA疫苗的探索，由于重癥患者多因EVA71及CV-A16所致，現對其疫苗的研究進展作簡要介紹。

目前針對EV-A71的疫苗主要有亞單位疫苗、病毒樣顆粒疫苗、DNA疫苗、減毒活疫苗和滅活病毒疫苗[30-32]。亞單位疫苗與國內的抗原表位多肽疫苗類似，其與DNA疫苗誘導產生的抗體滴度均較低，預防作用有限；病毒樣顆粒疫苗的優勢是能與EV-A71其他亞型病毒產生交叉反應，因此能預防多種EV-A71，但是其效價低于滅活病毒、穩定性較差，純化難度和制造成本較高限制其后續研究；減毒活病毒疫苗的安全性限制其后續研究，因為接種動物出現了未預知的神經癥狀[33]。然而最近的研究表明減毒疫苗能產生較強的細胞免疫反應，這對疫苗的長期效價意義重大，因此減毒疫苗的研究再次成為熱點[34]。由于滅活病毒疫苗在有效性及安全性上的優勢，滅活EV-A71疫苗一直是疫苗研究的熱點。我國主要使用EV-A71 C4亞基因組病毒作為疫苗株并順利通過Ⅲ期臨床試驗[35]。2015年12月，我國食品藥品監督管理局批準EV-A71滅活疫苗上市，但是其仍存在某些局限性，比如不能抵抗CV-A16感染、疫苗的純度、免疫持久性和生產成本等，目前針對上市后的Ⅳ期臨床的研究較多[36]。針對CV-A16的研究熱點主要集中在滅活病毒疫苗和病毒樣顆粒，動物實驗表明這2種疫苗在新生小鼠模型中顯示出良好的保護作用[37-38]。綜上所述，目前針對EV-A71和CV-A16的疫苗研究較多，各有特點但都存在一定缺陷。《指南》推薦EV-A71型滅活疫苗可用于6月齡～5歲兒童預防EV-A71感染所致的手足口病，基礎免疫程序為2劑次，間隔1個月，鼓勵在1歲前完成接種。

6 總結

HA病原學較復雜，主要為EV，其病原體仍有探索空間。其好發于夏季，多見于學齡前兒童，主要通過呼吸道和糞-口傳播。目前仍無特效治療藥物，重癥患者需結合《指南》和臨床經驗進行個性化治療。隔離和手衛生對預防HA意義重大，已經研制出多種針對EV的疫苗，但均有一定缺陷，我國已經上市了EV-A71滅活疫苗。HA的防治仍是較重要的公共衛生問題，加強監測、病原學分析、特效藥物及特效疫苗的研制將是后續研究的重點。