中醫藥治療急性髓系白血病的研究進展?

張曉丹 周永明 嚴靜賢

[1.上海中醫藥大學，上海 201203；2.上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院，上海200437；3.上海市崇明區第三人民醫院（上海市崇明區岳陽醫院崇明分院），上海 202150]

急性髓細胞性白血?。ˋML）是獲得性造血祖細胞變異而引起的克隆性疾病，以骨髓中髓系原始細胞明顯增生而分化受阻，同時抑制正常造血，外周血白細胞有量與質的異常為特點，常伴貧血和血小板減少。臨床主要表現為發熱、感染、出血及臟器的白血病細胞浸潤。AML好發于中老年人群中，其發病迅猛，預后較差，老年人常常合并各種基礎慢性疾病，各臟器功能衰退，對于西醫主要采取的化療手段不易耐受，而且僅單純的化療效果又不理想，毒副作用較大，化療后常常出現感染、出血等并發癥，使得患者順從性較低[1-3]。這就需要我們尋找一種有效安全的治療手段。中醫藥治療急性白血病具有一定的特色和優勢，已有大量研究證實中醫藥治療急性白血病具有良好療效，聯合西藥化療可以增強化療藥物的敏感性，提高化療效應，緩解骨髓抑制，降低毒副作用等優勢。本文將近年中醫藥在治療急性髓系白血病中的臨床及實驗研究進展綜述如下。

1 中醫學對急性髓系白血病的認識

1.1 中醫病名 中醫學對AML病名并未進行單獨的描述，據其感染、出血、貧血、白血病浸潤、久病乏力等各種臨床癥狀的表現，可以歸為“急勞”“虛勞”“血證”“熱勞”“溫病”“癥積”等范疇。又有根據白血病發病病因歸納其病名，稱之為“毒勞”。所謂“毒”是指熱毒郁結骨髓中的“髓毒”或是“溫熱毒邪”，大致類似于中醫所謂的伏氣溫病。所謂“勞”是指白血病常為正氣虛損與邪毒內侵并舉，正邪相爭，久病則虛，毒在骨髓、氣血津液傳變，致使臟腑氣血功能受損失調，氣血虧耗，內虛為本，病情反復。綜合兩者稱之為“毒勞”[4]，由于病勢較急、病情較重、變化較多，又稱“急髓毒”。

1.2 病因病機 中醫認為人與自然、人體的組織器官都是一個有機整體，保持著平衡與協調。任何打破這種平衡和協調導致疾病的因素都是病因，宋代陳無擇提出了“三因學說”，即內因、外因、不內外因。AML的病因病機離不開邪盛正衰、陰陽失調、氣機失調的基本規律。AML臨床表現多樣，病因病機較為復雜，但多不離虛實陰陽。周永明[5]認為AML多因精氣內虛，而后外邪入侵，內外因相合而發病。先天胎毒、七情內傷、飲食勞累、房事不節等損傷精髓、肝脾及三焦，打破了人體自身的平衡與協調，而出現氣血陰陽，臟腑功能的失調，進一步導致正氣內虛，又復感六淫外邪或溫毒而致病。AML病位在骨髓，在氣分則氣分熱盛，高熱不退；在營分則營血熱盛，身熱夜甚；在血分則血熱熾盛，熱迫血行，久病邪熱耗氣傷陰，氣虛無以攝血，陰虛血熱妄行，則見出血；熱毒蘊結骨髓，痰瘀內阻經脈，則見骨痛及肝脾淋巴結腫大。沈一平[6]認為老年AML患者年老體衰，臟腑功能虧損，發病多為正虛邪實，虛實夾雜。老年人臟腑功能失調，主要表現在肺、脾、肝、腎。脾虛則氣血生化失源，內生痰濕陰邪；肝腎陰虛則肝郁氣滯，疏泄失司；肺氣不足則氣機不暢，久為痰液。若復感邪氣，則內生陰邪與外邪合而發病，久而損害骨髓，出現虛實夾雜表現，此內外兩邪膠著互結，難以根除，所以病情反復，在化療后期骨髓緩解期，若大毒攻邪，則邪氣去而正氣亦虛，更易滋生內邪，日后復感外邪則病情反復。夏小軍[7]認為AML病位在骨髓，邪毒外襲，骨髓受損，病久及腎、脾臟，最后可累及五臟。本病初期以邪實明顯，中期或鞏固化療后則以正氣虧損為主，老年人因自身臟腑虛衰病變以正虛邪盛為甚。陳衛川[8]認為AML病位在骨髓，病因病機為本虛標實，邪盛正衰。邪毒是基本致病因素，真氣虛弱是發病之根本，尤以脾腎虧虛為主，在老年髓系白血病患者中尤其在緩解期更為表現顯著。

綜上所述，大多數醫家認為AML的病機特點為本虛標實，本虛標實可出現在疾病的各個階段，而老年髓系白血病患者因自身特點，本虛尤其在發病中起著重要作用，不可妄用大毒祛邪，大毒祛邪易使正氣虧虛而內邪滋生，日后復感外邪可致病情反復不愈。

1.3 辨證施治 辨證施治就是注重辨病與辨證相結合，通過對疾病的病因、性質、部位等進行辨析后采取治療措施。周永明[9]認為中醫治療老年AML要根據急性白血病的發病特點與不同階段，結合西醫臨床化療不同期間分為3期，化療前期、化療期及化療后期分期論治。化療前期本虛標實，治以扶正祛邪并重，對于低增生性白血病患者不能過用攻下邪毒，要以扶正為主，兼以解毒祛邪，待患者外周血常規恢復后再祛邪；化療期多出現以脾胃虛弱為主的化療毒副作用，應以健運脾胃、增效減毒為主；化療后期則主要以臟腑功能失調、骨髓損傷為特點，臨證多見氣血津液損傷而邪毒有所殘留，此時應以補虛為主，祛邪為輔，但注意不要驟增溫補之品，以免閉門留寇、助火生熱。羅秀素[10]根據患者臨床特點和體質，將AML分為瘟毒內蘊、痰毒瘀阻、正虛3種證型進行論治。瘟毒內蘊者清熱解毒，涼血止血；痰濕瘀阻者化瘀散結，活血化瘀；正虛者益氣養陰，雙補氣血。并且在疾病的每一個階段都注重解毒抗癌。楊文華[11]將治療分為化療期、骨髓抑制期、緩解期及不化療期，分期辨證施治，以益氣養陰、解毒祛邪為治療大法，中藥全過程參與。化療期益氣養陰扶正兼解毒；骨髓抑制期，老年AML患者注重調脾胃、補肝腎，用藥多補氣陰，同時兼顧各個臟器，避免使用滋膩之物；緩解期益氣養陰為主，解毒祛邪為輔；非化療期則以益氣固元為主，解毒祛邪為輔，主要以減輕患者癥狀，延長生命為目的。陳衛川[8]在急性期多清熱解毒、化瘀止血，輔以顧護正氣；在緩解期多益氣補血、滋補脾腎，佐以解毒散結；但也根據患者證候變化隨證加減。周郁鴻[12]認為老年AML患者本虛標實，尤以正虛為主，在治療上主張攻補兼施，尤以扶正為主，祛邪為輔。扶正即重養腎陰，祛邪緩攻平和為主，同時重視現代醫學的治療。

綜上，大多數醫家認為辨證施治貫穿于老年白血病的整個治療期間，根據患者在化療的不同階段進行辨證治療，臨證總以本虛標實為根本，或邪盛正虛或正虛邪伏或正勝邪退，然后施以相應的治法，同時結合老年人臟器衰憊、邪毒內蘊的獨特生理病理特點，不宜過用攻邪，攻邪多輔以扶正，還要根據患者的發病緩急、病程長短、兼證情況等整體論治、辨證施治。

2 中醫藥治療AML的臨床研究

2.1 中藥聯合常規劑量化療治療AML 楊玉婷等[13]收集選取成人AML化療后患者116例，對照組用標準DA方案誘導化療；觀察組在對照組基礎上于化療后加用自擬扶正抗癌飲經驗方（黃芪、炒白術、太子參、生地黃等）治療9周，結果顯示扶正抗癌飲經驗方有助于延緩骨髓抑制的發生時間，促進骨髓抑制的恢復，降低化療后骨髓抑制發生率，減輕骨髓抑制的嚴重程度，提高生命質量，減少化療后的不良反應。王榮華等[14]用復方浙貝顆粒（浙貝母、川芎等）聯合不同化療方案治療難治性AML，結果提示該復方顆?？稍鰪娕R床緩解率，能延長患者持續緩解時間，提高患者的生存時間，降低患者復發率及死亡。宋娜莎[15]收集了200例急性白血病患者，隨機分為對照組與治療組，對照組給予安慰劑加化療進行治療，治療組給予復方浙貝顆粒聯合化療進行治療，在1個療程結束后，對比兩組患者的療效。結果顯示采用復方浙貝顆粒聯合化療能夠有效緩解患者的急性白血病癥狀，具有較為顯著的治療效果。王茂生等[16]收集AML患者129例，分為常規化療組與中藥聯合化療組，結果顯示在AML化療誘導緩解期、骨髓抑制期序貫聯合應用參芪殺白湯（人參、黃芪、半枝蓮、黃藥子等）、參芪仙補湯（人參、黃芪、補骨脂、仙鶴草等）可顯著提高誘導緩解率及總有效率，減少毒副反應，并可促進骨髓造血恢復，減少血制品輸注，明顯改善化療患者生存質量。參芪殺白湯重點在于改善化療毒副反應，提高誘導緩解率，對患者長期生存有潛在的優勢；參芪仙補湯重點促進造血恢復，縮短白細胞、血小板恢復時間，減少血制品輸注。吳玉強[17]通過對40例急性白血病患者進行臨床觀察，發現裴氏升血顆粒（北沙參、黨參、太子參、生地黃、山茱萸肉等）配合化療能明顯提高急性白血病患者的臨床有效率，減輕化療后不良反應與并發癥，并能改善中醫證候，提高患者生活質量，促進外周血常規的恢復，該療法可起到對化療增效減毒的作用，且無明顯不良反應。李自軍等[18]將急性髓系白血病患者120例分為對照組與觀察組，對照組給予化療及輸血、抗感染等常規對癥治療，觀察組在對照組治療基礎上采用復方苦參湯（三七、白及、苦參、青黛等）治療。治療后觀察組WBC、Ret、HGB、PLT、骨髓有核細胞均高于對照組（P＜0.05）；中醫證候積分、骨髓細胞CD33、CD13低于對照組（P＜0.05）。說明復方苦參湯配合常規西藥治療不僅能提高療效，無不良反應及并發癥發生，同時可改善患者造血功能，抑制骨髓細胞CD33、CD13的表達。

2.2 中藥聯合小劑量化療治療AML的臨床研究 夏小軍等[19]對22例老年AML患者行小劑量柔紅霉素（DNR）加阿糖胞苷（Ara-C）組成的DA3-7方案或高三尖杉酯堿（HHT）加Ara-C組成的HA方案化療，同時口服回生膠囊（墓回頭、龍葵等）進行治療。經1～4療程治療，完全緩解率63.64%，有效率72.73%，且毒副作用較輕。吳迪炯等[20]收集老年初發AML患者54例，分為單純小劑量化療組，抗白延年湯聯合小劑量化療組和單純標準劑量化療組。結果顯示，3組的化療早期死亡率分別為23.5%、16.7%和36.8%，完全緩解率分別為23.1%、33.3%和50.0%，總反應率分別為53.9%、66.6%和58.3%。3組的中位總生存期分別為2.33、6.37和11.07個月，單純標準劑量化療組患者顯著優于單純小劑量化療組（P＜0.05），但與抗白延年湯聯合小劑量化療組比較無明顯差異。3組的無復發生存期組間比較差異無統計學意義。化療后骨髓抑制直至死亡的發生率，3組分別為11.8%、5.6%和21.1%，抗白延年湯聯合小劑量化療組化療后中性粒細胞恢復時間顯著短于單純標準劑量化療組（P＜0.05）?？拱籽幽隃摵闲┝炕熃M新發感染率及消化道不良反應發生率顯著低于單純標準劑量化療組（P＜0.01）。結果顯示抗白延年湯序貫療法聯合小劑量治療老年AML總反應率與標準劑量化療相當，并在減少患者化療早期病死率、化療相關感染以及骨髓抑制方面具有一定的優勢，可作為臟器功能較差患者的治療選擇。

綜上，中醫藥聯合化療治療AML具有良好的臨床療效，可以提高疾病緩解率，減少患者病死率，減輕化療后的各種不良反應與相關并發癥，緩解中醫證候，改善患者生活質量，對化療具有增效減毒作用，凸顯了中醫藥治療白血病的特色優勢。

3 中醫藥治療AML的機制研究

3.1 抑制白血病細胞增殖、凋亡 陸芹等[21]將長柱重樓皂苷與HL-60、K562、KG-1、HT-93細胞共同培養，檢測細胞增殖抑制率，各個細胞株的凋亡率，凋亡蛋白PARP、Caspase-3、Mcl-1、Bcl-2、Bax、P53、P27的表達變化。結果顯示長柱重樓能夠抑制各個AML細胞株的增殖，隨著長柱重樓濃度的增高，對白血病細胞的增殖抑制越明顯，凋亡率逐漸增加。且隨著藥物濃度的增加，凋亡蛋白PARP、Caspase-3的表達逐漸增加；促凋亡蛋白Bax表達逐漸增加；抗凋亡蛋白Mcl-1與Bcl-2表達逐漸減少；抑癌基因P53及P27的表達增加。這些結果表明長柱重樓皂苷具有一定的抑制白血病細胞增殖的作用，主要通過活化內源性凋亡通路而起的作用，可以為臨床上治療AML提供潛在的新藥選擇。李莉等[22]通過對c57BL/6小鼠采用腹腔注射人急性髓系白血病細胞KG-1a的方法建模。建模后用不同劑量的淫羊藿素治療3周。然后檢測SKP2、βcatenin、E-黏蛋白及PARP蛋白表達；檢測細胞中Caspase-3和Procaspase-3活性；細胞周期時相分布和細胞凋亡率情況。結果顯示淫羊藿素可提高Caspase-3活性，降低Procaspase-3的水平，還可上調E-cadherin蛋白的表達，下調SKP2和β-catenin蛋白的表達，呈劑量依賴性增加PARP蛋白表達，使AML白血病細胞凋亡明顯，KG-1a細胞被阻滯于G0/G1期，抑制KG-1a的生長。由此可見淫羊藿素能夠誘導人急性髓系白血病細胞株KG-1a細胞凋亡，可能與抑制Wnt/β-catenin信號通路及其下游相關基因表達有關。吳建偉等[23]研究中藥砷復合制劑青黃散組分靛玉紅和二硫化二砷作用于AML細胞株KG-1a的機制，檢測細胞株的凋亡率、白血病細胞的抑制率，檢測Bcl-2、Smac、XIAP-1、c-IAP、Caspase-3蛋白的表達。結果顯示青黃散各組分對KG-1a細胞均具有增殖抑制作用，聯合用藥的增殖抑制率、凋亡率作用更明顯；聯合用藥在形態學上能明顯促進細胞的凋亡變化，使Smac、Caspase-3表達提高，使Bcl-2、XIAP-1、c-IAP蛋白的表達抑制。這說明青黃散及其組分靛玉紅和二硫化二砷具有抑制白血病細胞增殖并誘導其凋亡的作用，機制可能和抑制抗凋亡因子，促進Smac、Caspase-3蛋白表達有關，并可以為臨床治療AML提供一定的臨床實驗依據。林婷等[24]探討中藥復方君子湯聯合阿霉素逆轉白血病K562/VCR細胞多藥耐藥及誘導凋亡的機制。檢測細胞耐藥性及耐藥性逆轉，流式檢測細胞總凋亡率和早期凋亡率；RT-PCR檢測 MDR1、P-gp、BCRP、Bax和Bcl-2的基因表達水平；Western blotting檢測Bax、Bcl-2蛋白表達。結果顯示復方中藥與阿霉素聯合應用可下調 MDR1、BCRP、P-gp表達；上調 Bax表達；下調Bcl-2表達。實驗結果顯示中藥復方君子湯聯合阿霉素可以對K562/VCR細胞耐藥性有逆轉作用，兩藥聯合應用具有明顯的協同效應，其機制可能與其上調促凋亡基因Bax和下調抗凋亡基因Bcl-2的表達有關。鄭丹丹等[25]制備定清片含藥血清，并以不同濃度含藥血清體外干預培養HL-60細胞，檢測細胞增殖抑制率；細胞周期及凋亡率。結果不同濃度定清片（5%、10%、20%）作用HL-60細胞，均能抑制細胞生長，其抑制作用隨藥物濃度增加呈遞增趨勢。流式細胞術檢測細胞周期和凋亡率，與正常對照組比較，定清片組G1期細胞停滯率及凋亡率明顯升高，且藥物濃度越高，G1期細胞停滯率和凋亡率越高。這說明定清片能抑制人白血病HL-60細胞增殖，其作用機制可能與影響細胞周期和誘導細胞凋亡相關。

3.2 誘導白血病細胞分化 鄧婉蓉[26]使用紅芪總黃酮對HL-60細胞進行干預，檢測細胞周期及凋亡、CD11b及C-fos表達，結果顯示紅芪總黃酮在60、80、100 mg/L的質量濃度干預下，HL-60細胞功能和表面標記檢測明顯上升，白血病細胞周期停滯在G0/G1以及G2/M期，存在量效依賴關系，S期細胞減少，細胞凋亡不明顯。這說明紅芪總黃酮誘導白血病細胞分化的機制可能是與相關基因表達有關，可減少DNA合成與轉錄，降低S期細胞數量，加長細胞倍增時間，從而進一步抑制細胞生長，誘導細胞分化。齊振華等[27]收集AML患者的骨髓、白血病原代細胞與乳香提取物、全反式維甲酸、維生素D3在體外培養，觀察乳香提取物對AML細胞誘導分化作用，結果提示乳香提取物對白血病細胞誘導分化作用與全反式維甲酸、維生素D3相似，能夠誘導白血病細胞分化成熟并恢復其原有的功能。伏瓊[28]選用HL-60和K562細胞，從細胞的功能、形態、分化相關抗原及蛋白表達方面研究漆姑草對HL-60和K562細胞的誘導分化作用，結果發現漆姑草對HL-60細胞有一定誘導分化作用，其能誘導HL-60細胞向成熟粒細胞、單核細胞方向分化，其作用機制與增加分化相關抗原CD14和CD11b陽性細胞表達率，降低c-myc蛋白表達有關；漆姑草對K562細胞有一定誘導分化作用，能誘導K562細胞向成熟粒細胞、單核細胞、巨核細胞、紅細胞方向分化，其作用機制與增加分化相關抗原CD14、CD11b、CD41a和CD42b陽性細胞表達率，增加GATA-1和PU.1蛋白表達有關。

3.3 逆轉多藥耐藥 多藥耐藥（MDR）指腫瘤細胞對一種抗癌藥物產生耐藥的同時，對其他結構和作用機制不同的抗癌藥物也產生交叉耐藥，MDR是白血病治療失敗的主要原因。細胞耐藥的機制復雜[29]，涉及藥物分布、代謝及相關細胞通路問題異常等。林婷等[24]研究表明無細胞毒性的中藥復方君子湯、阿霉素對K562/VCR細胞耐藥性均有逆轉作用，兩藥聯合應用具有明顯的協同效應，其機制可能與其上調促凋亡基因Bax和下調抗凋亡基因Bcl-2及MDR1、BCR、P-gp的表達有關。郭玉楷等[30]通過檢測細胞增殖抑制、凋亡率及凋亡相關因子MRP1、Bcl-2、Bax的表達水平，來評測白藜蘆醇逆轉急性髓系白血病細胞HL-60/ADR耐藥的凋亡機制，結果顯示白藜蘆醇具有逆轉HL-60/ADR耐藥的作用，可能是通過促進HL-60/ADR細胞凋亡、抑制MRP1而發揮作用。朱大誠等[31]將不同濃度的長春新堿作用于急性白血病細胞株CEM/VCR細胞和蟾酥處理的CEM/VCR細胞，觀察細胞形態及檢測相關蛋白。結果顯示蟾酥逆轉白血病CEM/VCR細胞多藥耐藥，其機制可能和下調Bcl-XL蛋白和上調Bak蛋白的表達，上調P53蛋白，促進細胞凋亡有關。

4 問題與展望

隨著現代醫學技術的飛速發展，AML的發病機制的研究不斷深入，治療手段的逐步增多，緩解率和治愈率逐步提高，由于臨床上患者表現的多樣性及老年患者的獨特生理病理特點，使得現在的西醫傳統治療仍然有著一定的困惑?；颊呙媾R的毒副作用、化療相關死亡、治療期間的耐藥性、白血病細胞微小殘留病灶等短板使得中醫藥聯合西醫化療應運而生，這將給AML尤其是老年AML患者帶來新的機遇。近年來中醫藥治療AML的研究取得了較大的進展，不僅有單味中藥被證實具有一定的抑制白血病細胞增殖、促進凋亡、促進分化、逆轉耐藥等作用；大量中藥復方也通過很多途徑發揮其治療白血病的作用，但中醫藥治療白血病的臨床及機制研究的深度和先進性尚有不足，需要運用分子生物學、細胞遺傳性等現代科學的新技術、新方法開展深入的研究。