巨噬細胞移動抑制因子與冠心病關系Meta分析

趙 博，王銀謙，王紅燕

新疆維吾爾族自治區巴州人民醫院(巴音郭楞蒙古自治州 841000)

巨噬細胞移動抑制因子(Macrophage migration inhibition factor，MIF)是 1966年由Bloom[1]等發現的。巨噬細胞移動抑制因子主要由內皮細胞及單核細胞進行分泌，多種研究表明，巨噬細胞移動抑制因子的量與冠狀動脈粥樣斑塊的形成存在密切關系。巨噬細胞移動抑制因子本質上是一種炎癥因子，其存在與炎癥疾病密切相關，而冠心病(Coronary heart disease，CHD)的發病機制與炎癥致動脈粥樣硬化有關，而兩者不可避免的存在著相關性。本文章通過系統評價的方法對MIF與冠心病的相關文章進行相關分析，并得出相關結論，進一步為后續研究及臨床提供一定參考價值。

資料與方法

1 文獻資料的選取與剔除標準

1.1 文獻資料的選取：本研究選取的相關文獻為截止至2018年4月公開發表的MIF與CHD相關的病例對照研究。本文章采納的文獻，其病例組均已經過冠狀動脈造影術證實，符合冠心病診斷，對納入的人群進行嚴格篩查，其對照已排除腫瘤、感染等可能造成偏移的疾病，統計及數據可靠無誤；本文選用的文獻研究方法近似；不同文章均有可評價的共同指標，同時不同文章的數據存在可提取性。

1.2 相關文獻資料的剔除：與冠心病無關的研究；文章設計存在嚴重缺陷或存在歧義、數據存在錯誤或無法提取分析的、同作者于不同雜志二次發表的文章均已剔除。

1.3 文章納入對象：病例組均于住院期間行冠狀動脈造影術，明確診斷為冠心病，其后通過冠脈狹窄支數分為不同亞組進行研究，對照組為年齡、性別與冠心病組相當的非冠心病者。

2 檢索與評價方法

2.1 文獻檢索：以“巨噬細胞移動抑制因子”、“急性冠狀動脈綜合征”、“心肌梗死”、“心絞痛”、“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病”為中文關鍵詞，于維普數據庫、萬方數據庫、中國期刊網全文數據庫等專業的中文數據庫中檢索(檢索截止2018年4月)，對相關學科的專業雜志進行手工檢索并收集符合條件的資料。

2.2 文獻質量的評價： 由2人分別對各獨立研究從研究設計、研究對象、相關因素、統計方法及其他偏倚5個方面進行質量評估，以進一步確定各研究的偏倚及其影響程度。

3 統計學方法 采用RevMan 5.1軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度(RR)或比值比(OR)作為效應量，計量資料采用加權均數差(WMD)作為效應量。結果以各效應量及其95%CI表示。首先對納入研究進行臨床異質性檢驗(q檢驗)，若各研究間無異質性(P>0.1，I2<50%)，選擇固定效應模型進行Meta分析；反之，如各研究結果間存在異質性(P<0.1，I2>50%)，則分析異質性產生的來源，采用隨機效應模型進行Meta分析。如異質性過大或無法找尋數據來源時，則行描述性分析。

結 果

1 入選結果 總共檢索出52篇相關文獻，其中符合要求的有22篇文獻，排除綜述和質量低的文獻，符合納入標準共9篇文獻，其相關基本信息見表1、2。

表1 納入文獻的基本信息

表2 納入文獻的基本信息

2 Meta分析結果

2.1 穩定型心絞痛:7個文獻研究比較了穩定型心絞痛與對照組患者的MIF關系，各研究結果間存在統計學異質性(P<0.00001，I2=94%)，故采用隨機效應模型進行薈萃分析。結果顯示穩定型心絞痛組的MIF水平高于正常對照組，兩組差異有統計學意義[MD=3.67，95%CI(1.61，5.73)，P=0.0005]，圖1。

圖1 穩定型心絞痛的MIF水平與正常對照組的森林圖

2.2 不穩定型心絞痛:6個文獻研究比較了不穩定型心絞痛與對照組患者的MIF關系，各研究結果間存在統計學異質性(P<0.00001，I2=99%)，故采用隨機效應模型進行薈萃分析。結果顯示不穩定型心絞痛組的MIF水平高于正常對照組，兩組差異有統計學意義[MD=27.18，95%CI(16.96，37.39)，P<0.00001]，圖2。

圖2 不穩定型心絞痛的MIF水平與正常對照組的森林圖

2.3 急性心肌梗死:5個文獻研究比較了急性心肌梗死與對照組患者的MIF關系，各研究結果間存在統計學異質性(P<0.00001，I2=99%)，故采用隨機效應模型進行薈萃分析。結果顯示急性心肌梗死組的MIF水平高于正常對照組，兩組差異有統計學意義[MD=8.81，95%CI(4.45，13.16)，P<0.0001]，圖3。

圖3 急性心肌梗死的MIF水平與正常對照組的森林圖

2.4 冠脈單支病變:3個文獻研究比較了冠脈單支病變與對照組患者的MIF關系，各研究結果間存在統計學異質性(P<0.0001，I2=91%)，故采用隨機效應模型進行薈萃分析。結果顯示冠脈單支病變組的MIF水平高于正常對照組，兩組差異有統計學意義[MD=5.22，95%CI(1.37，9.06)，P=0.008]，圖4。

圖4 冠脈單支病變的MIF水平與正常對照組的森林圖

2.5 冠脈雙支病變:3個文獻研究比較了冠脈雙支病變與對照組患者的MIF關系，各研究結果間存在統計學異質性(P<0.00001，I2=96%)，故采用隨機效應模型進行薈萃分析。結果顯示冠脈雙支病變組的MIF水平高于正常對照組，兩組差異有統計學意義[MD=13.49，95%CI(6.96，20.02)，P<0.0001] ，圖5。

圖5 冠脈雙支病變的MIF水平與正常對照組的森林圖

2.6 冠脈三支病變:3個文獻研究比較了冠脈三支病變與對照組患者的MIF關系，各研究結果間存在統計學異質性(P<0.00001，I2=93%)，故采用隨機效應模型進行薈萃分析。結果顯示冠脈三支病變組的MIF水平高于正常對照組，兩組差異有統計學意義[MD=13.00，95%CI(5.94，20.07)，P=0.0003] ，圖6。

圖6 冠脈三支病變的MIF水平與正常對照組的森林圖

討 論

巨噬細胞移動抑制因子能夠抑制巨噬細胞的游走，引起巨噬細胞在炎癥部位浸潤、聚集，在細胞介導的免疫反應中發揮重要作用，是較早發現的促炎因子[11-12]。MIF在AS中的表達是在研究高膽固醇血癥兔時首次被發現的[13]。Bernhagen等研究通過抑制MIF的作用，達到減少斑塊內單核細胞和T細胞的數量并減緩斑塊的進展，其原因可能是MIF能夠激活趨化因子受體 CXCR2和 CXCR4，從而促進炎性細胞如單核細胞和T細胞的聚集[14]。同時研究指出，MIF通過誘導單核細胞和T細胞向AS病變區聚集，從而調節血管平滑肌細胞的遷移和增殖，促進病變巨噬細胞向泡沫細胞轉變并增加細胞外基質金屬蛋白的降解，其最終結果可能促進病變的發展，導致斑塊的不穩定[13]。

此次研究收錄的不同文獻中，對患者采集血樣及標本的時間及采用的處理方法不盡相同，其存在一定實驗誤差的可能，同時也有可能造成不同研究所得到的數值相差較大。此外，檢測人員在操作過程中也因個人水平及標準不同而有潛在可能導致實驗誤差，進一步造成在對MIF測定的不同研究中平均值相差較大。本此研究結果顯示，MIF水平與穩定型心絞痛患、急性冠脈綜合征存在一定相關性，此外，MIF水平與冠狀動脈單支病變、雙支病變及多支病變也存在一定相關性，具有統計學意義，符合上述文獻，再次表明MIF水平與冠心病(穩定型心絞痛、急性冠脈綜合征及冠狀動脈病變支數)有密切的關系，故它可能參與動脈粥樣硬化的形成。

巨噬細胞移動抑制因子作為炎性因子，其作用不僅僅局限于動脈粥樣硬化，在腫瘤、肥胖、腎臟疾病等多項研究中均可發現巨噬細胞移動抑制因子表達的異常，其對于冠心病的影響可能存在多因素累加的情況。

除了上述文章提及的巨噬細胞移動抑制因子直接干預冠狀動脈斑塊的形成發展，最終導致冠心病外，其不得不提的是MIF通過對脂肪代謝過程的干預，進一步引起脂肪組織代謝紊亂，最終加速冠心病的發生發展。1997年Hirokawa等的研究提示，脂肪前體細胞在分化為脂肪細胞的過程中伴隨著巨噬細胞移動抑制因子的大量分泌[15]。同時，采用其他炎性因子加速脂肪細胞分化成熟的過程中，亦伴隨著大量的巨噬細胞移動抑制因子生成。不可否認的是，脂肪細胞可以產生巨噬細胞移動抑制因子，但其腹部及皮下等逐漸肥胖過程中脂肪易堆積組織中測得的巨噬細胞移動抑制因子水平較乳腺等脂肪含量較高部位測定的水平高出約10倍，其不能用脂肪細胞合成巨噬細胞移動抑制因子來解釋。此外，早前的研究已經指出，在肥胖人群中測定巨噬細胞移動抑制因子的分泌量遠遠超過正常體重者。上述研究不難得出結論，巨噬細胞移動抑制因子與脂肪的代謝過程存在顯著相關性，其可能在脂肪的生成中起著重要作用，MIF可能通過脂質代謝的途徑進一步參與到冠心病的發生和發展中。

本文尚存在以下局限性：①本研究的Ⅰ類錯誤的機會可能存在，其原因為將病例組分成過多的亞組分析，同時其還會減少樣本量。②本研究納入的研究文獻患者數量偏少。③本研究納入文獻均為國內研究文獻，有國外文獻報道[16]，其MIF有可能與冠心病無相關性，其仍需大規模多中心研究進一步探討。④本研究納入文獻仍可能存在一定的發表偏移，雖進行了廣泛的檢索，但仍有可能有遺漏的文獻及文章的發表偏移。

對于巨噬細胞移動抑制因子的研究，本文僅從冠狀動脈粥樣硬化的角度進行了簡單的總結及分析，但MIF對于人體的影響是多系統、多方面的。糖尿病、高血壓等與冠心病密切相關的疾病與巨噬細胞移動抑制因子的相關性的研究也日益增多，其也值得我們進一步進行探討分析。