2019 年歐洲血脂異常管理指南對我國臨床實踐的啟示

郭遠林，陳紀林

與既往指南一致，2019 年歐洲心臟病學會（ESC）和歐洲動脈粥樣硬化學會（EAS）血脂異常管理指南（以下簡稱“ESC 新指南”）堅持“膽固醇理論”與“低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）定律”，強調LDL-C為首要干預靶點，他汀類藥物為降低LDL-C、降低動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）風險的首選和基石降脂藥，如不能耐受或不能達標則推薦聯合非他汀類降脂藥物。ESC 新指南在危險分層、LDL-C 目標值及治療策略等方面均有較大的更新，我們針對這些改變的意義、對我國血脂管理臨床實踐是否合適等進行述評，以供我國心血管領域的同行們參考。

1 ESC 新指南的諸多亮點和大量更新

1.1 ESC 新指南標題的變化

與以往各版ESC 血脂指南標題泛泛而稱“血脂異常管理指南”不同，ESC 新指南首次在標題中直指降低ASCVD 風險是降脂治療的宗旨[這一變更與2013 年美國心臟協會（AHA）/美國心臟病學會（ACC）血脂指南對標題的變更相似][1-3]，體現了血脂管理的核心理念。

1.2 ESC 新指南的極高危人群不限定于二級預防人群，有別于我國和美國[4-6]

ESC 新指南將極高危人群納入了多類一級預防人群，包括：（1）糖尿病伴靶器官損害或其他心血管危險因素≥3 和病史長達20 年的1 型糖尿病（T1DM）；（2）重度慢性腎臟疾病[估算腎小球濾過率（eGFR）＜ 30 ml/（min·1.73 m2）]；（3）家族性高膽固醇血癥（FH）伴其他心血管危險因素；（4）10 年致死性心血管疾病風險（SCORE 評分）≥10%。就未來風險而言，這種不受限于一級或二級預防人群、不受限于疾病原因和類型的危險分層理念更為合理。因為流行病學數據業已證實，不同病因的一級預防人群其未來心血管事件風險完全可能等同甚至高于二級預防人群。

1.3 ESC 新指南體現了對糖尿病人群的特別關注

ESC 新指南不僅對極高危糖尿病患者予以了明確定義，對處于其他危險分層的糖尿病患者也給予了更加清晰、合理、細化和完整的定義。該指南定義高危人群的糖尿病患者不是僅依據患者年齡，而是依據病史是否達10 年或存在其他心血管危險因素，較之于我國和美國僅以年齡≥40 歲為界顯得更為科學、精準；同時，將病史不足10 年且不伴其他心血管危險因素的年輕糖尿病患者[（T1DM ＜40 歲、2 型糖尿病（T2DM）＜50 歲）]定義為中危人群，使得各類糖尿病患者均可直接對應于一定的心血管危險分層。

1.4 ESC 新指南補充了針對低、中危人群的風險調整因素

ESC 新指南推薦對低、中危人群采用外周動脈超聲評估斑塊負荷（Ⅱa 類推薦），并將冠狀動脈鈣化積分＞100（Ⅱb 類推薦）、脂蛋白（a）[Lp(a)]＞1 800 mg/L（Ⅱa 類推薦）作為風險調整因素，以鑒別出隱藏其中的高危人群。

1.5 ESC 新指南對所有危險分層人群全面下調了LDL-C 治療目標值

ESC 新指南不僅將更多人群納入高危、極高危人群，而且對所有危險分層人群全面下調了LDL-C 治療目標值，是迄今為止LDL-C 目標值最低的一部指南，包括低中危人群LDL-C 的目標值：首次推薦極高危人群LDL-C ＜1.4 mmol/L 且降幅＞50%、高危人群LDL-C ＜1.8 mmol/L 且降幅＞50%、中危人群LDL-C＜2.6 mmol/L、低危人群LDL-C ＜3.0 mmol/L；首次推薦極高危、高危人群LDL-C 絕對目標值與相對目標值（降幅）需同時滿足；對于已經接受最大耐受量他汀治療的ASCVD 患者，若2 年內發生≥2 次主要不良心血管事件（MACE），ESC 新指南首次推薦LDL-C 目標值＜1.04 mmol/L（Ⅱb 類推薦，B 級證據）。極高危人群目標值進一步降低的推薦證據主要源自幾項他汀聯合非他汀類降脂藥物的隨機對照臨床試驗（RCT），包括他汀聯合依折麥布（IMPROVE-IT）、他汀聯合依洛尤單抗（FOURIER）和他汀聯合阿利尤單抗（ODESSEY OUTCOMES）研究[7-10]。

1.6 ESC 新指南關于前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑的推薦級別和治療時間窗推薦

ESC 新指南將聯合PCSK9 抑制劑的推薦級別提高到了I類推薦（2018 美國血脂指南為Ⅱ類推薦），且首次針對啟動PCSK9 抑制劑的時間窗進行了推薦：急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者已經接受他汀聯合依折麥布降脂治療，若4～6 周LDL-C 未達標則建議聯合PCSK9 抑制劑治療（I類推薦，B 級證據），并可早在ACS 發病住院期間啟動聯合PCSK9 抑制劑治療（Ⅱa 類推薦，C 級證據）。

1.7 ESC 新指南增加對血脂殘余風險管理的推薦

ESC 新指南對非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）、載脂蛋白B（ApoB）、甘油三酯（TG）的管理均進行了相應的推薦：non-HDL-C 應作為LDL-C 達標之后的次要靶點；ApoB 無論用于風險評估還是作為治療靶點均可作為LDL-C 的替代指標，尤其對合并高TG、糖尿病、肥胖、代謝綜合征或極低LDL-C 水平的患者，且ApoB 可能優于non-HDL-C（I類推薦）；TG 雖然不作為治療靶點，但高危/極高危患者他汀治療后仍存在TG ＞1.7 mmol/L 者推薦聯合高純度魚油治療（Ⅱa 類推薦，B 級證據）。這些推薦充分體現了ESC 新指南對血脂殘余風險的進一步重視。

1.8 ESC 新指南對綜合管理更加重視

作為一部血脂管理指南，ESC 新指南首次針對吸煙、飲食、運動、體重、血壓和糖化血紅蛋白等非血脂靶點及目標值進行了具體推薦，強調了降低ASCVD 風險的綜合管理和防治理念。

2 ESC 新指南對我國血脂管理臨床實踐的指導意義及存在的問題

新指南的上述新理念對我國血脂管理臨床實踐具有很好的指導意義。然而，由于多數證據不是直接來源于中國人群，實踐中必然存在一些問題和顧慮，其中最為關注的是極高危患者LDL-C 目標值低至1.4 mmol/L對中國人的安全性如何。流行病學研究數據顯示亞洲患者腦卒中類型18%～54%為出血性[11-12]，遠遠高于歐美患者，我國人群LDL-C 低至一定程度是否會帶來出血性腦卒中風險的增加？趙冬教授團隊對我國大型普通人群隊列（n=20 954，年齡35～64 歲）進行了長達20 年的隨訪，分析LDL-C 水平與ASCVD、腫瘤性死亡以及出血性腦卒中之間的關系，結果顯示：LDL-C 水平與ASCVD 風險正相關，與腫瘤性死亡不相關，與出血性腦卒中負相關[低LDL-C 水平的切點為1.8 mmol/L（70 mg/dl），HR=1.56]；結合血壓控制情況進一步分析發現，出血性腦卒中風險可能歸因于未控制的高血壓與低水平LDL-C 的交互作用，此時LDL-C ＜1.8 mmol/L 相關的出血性腦卒中風險遠遠高于LDL-C ≥1.8 mmol/L 相關的出血性腦卒中風險（HR，6.10 vs 3.77），而對于血壓控制良好和血壓正常人群，LDL-C 水平不影響出血性腦卒中風險；另一方面，從隨訪20 年的心腦血管事件類型比例看，缺血性ASCVD 事件比出血性腦卒中高出5 倍多，可見低水平LDL-C 仍然是獲益遠多于風險，降低出血性腦卒中風險最關鍵的問題是控制血壓而不是避免LDL-C 過低[13]。以色列一項大型隊列研究納入近35 萬他汀治療的患者，平均隨訪9.5 年，發現雖然總膽固醇水平與自發性顱內出血呈負相關，但他汀呈劑量依賴性降低自發性顱內出血風險[14]。韓國一項大型隊列研究納入31萬例無出血性腦卒中史的人群，采用傾向性評分法對他汀使用與否進行1 ∶1 匹配，每組2 萬余例，平均隨訪6.5 年，結果也發現他汀治療降低顱內出血風險，且改善缺血性心血管疾病預后[15]。然而，最近來自我國唐山開灤研究的近10 萬人大型前瞻性隊列9 年隨訪結果顯示LDL-C ＜1.8 mmol/L 增加顱內出血風險，當LDL-C ≥1.8 mmol/L 時這種相關性則不再存在[16]；美國一項大型隊列研究納入“女性健康研究（WHS）”中具有基線血脂數據的近3 萬例女性，經過長達19.3 年的隨訪，結果也顯示LDL-C ＜1.8 mmol/L 增加顱內出血風險[17]。低LDL-C 水平與腦出血風險的問題再度引發關注，尤其后一項研究在美國人群中也發現低LDL-C 水平增加出血性腦卒中風險。

3 結語

總之，“LDL-C 低一點更好”已被國內外血脂和心血管領域所一致公認，基于多項RCT 研究的獲益證據，ESC 新指南對ASCVD 極高危患者給出了迄今最低的LDL-C 目標值推薦（1.4 mmol/L）。然而，極低LDL-C的安全性仍存在爭議，尤其是出血性腦卒中風險。對于同時存在出血性腦卒中風險高危的患者，如高血壓控制不良、不明性質腦卒中病史、酗酒未戒、抗栓藥物應用不規范等，將LDL-C 降至1.8 mmol/L 以下仍需權衡利弊、慎之又慎。我國高血壓患病率高、控制率差[18]，伴有高血壓的患者強化降脂治療時更要注意血壓的良好控制，警惕血壓控制不良時低水平LDL-C 對出血性腦卒中的潛在風險。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突