他汀類藥物致新發糖尿病風險的研究進展及發病機制的探究

徐唯綜述，楊艷敏審校

高脂血癥尤其是高膽固醇血癥，是冠狀動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）最主要的危險因素之一[1]。降低血膽固醇水平可以延緩動脈粥樣硬化的進展，各國際指南[2-4]均推薦將他汀類藥物作為降脂治療的一線治療用藥。然而，盡管他汀類藥物的有效性和耐受性良好，但越來越多的證據表明，他汀類藥物與增加新發糖尿病的發病率有關，因此使得“他汀類藥物致新發糖尿病風險”這一話題備受關注。現就他汀類藥物致新發糖尿病風險的研究進展及其相關機制做一綜述。

1 背景

2001 年，由Freeman 等[5]進行的WOSCOPS 研究結果發現給予普伐他汀40 mg/d 對比安慰劑組的糖尿病罹患率降低30%，得出了他汀類藥物可能減少患者罹患糖尿病的風險的結論。然而，2008 年發表在《新英格蘭醫學雜志》的JUPITER 研究得出了截然相反的結論。該研究是一項大規模多中心、隨機雙盲安慰劑對照的臨床試驗（n=17 802）,對比了瑞舒伐他汀與安慰劑兩者降低心血管不良事件的有效性，研究結果示瑞舒伐他汀組對比安慰劑組具有更高的新發糖尿病的風險（P=0.01），這是人們第一次觀察到他汀治療可導致糖尿病風險增加的試驗[6]。2010 年，同樣由Sattar 團隊發表在《柳葉刀》雜志上的薈萃分析表明，他汀治療增加9%的糖尿病事件風險，同時提到在2001 年的WOSCOPS 研究中報告了普伐他汀治療無糖尿病個體風險（或于其雜志報告風險降低），所使用的是非標準化的糖尿病診斷標準（在試驗期間要求空腹血糖升高2.0 mmol/L 或更高）,而在WOSCOPS 的再分析中使用了標準化的診斷標準，發現 2001 年WOSCOPS 數據的使用不會改變2010 年整體薈萃分析結果。

基于大量的薈萃分析與事后分析結論，美國食品藥品監督管理局與歐洲藥品管理局（EMA）更新了他汀類藥物可能會增加新發糖尿病風險及可能導致已確診的糖尿病患者血糖控制惡化等信息[7]。

2 他汀類藥物增加新發糖尿病風險是一種類效應？

他汀類藥物與新發糖尿病的相關性報道已有廣泛研究，但關于他汀類藥物增加新發糖尿病風險是一種類效應還是個別效應的問題一直存在爭議。一些薈萃分析研究[7-8]表明他汀類藥物增加新發糖尿病風險可能是一種類效應，但也有研究[8-9]發現部分他汀不改變患者的血糖參數，由此推測他汀類藥物對葡萄糖穩態的影響可能不是一種類效應。

Sattar 等[10]在《柳葉刀》雜志上發表的薈萃分析納入了辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀，結果發現不同種類的他汀均可輕度增加新發糖尿病風險，并且未發現此風險存在種類差別，親水和親脂他汀類藥物未表現出明顯差異，故他汀增加新發糖尿病的風險可認為是一種類效應。

然而，有研究表明，他汀的新成員匹伐他汀不會惡化患者的血糖參數，由此對他汀類藥物致新發糖尿病是類效應這一說法產生了質疑。CHIBA 研究是一項對比阿托伐他汀和匹伐他汀降脂效果及安全性的多中心、前瞻性研究，隨機接受2 mg 匹伐他汀和10 mg 阿托伐他汀治療12 周，對其中多中心的45 例2 型糖尿病患者進行血糖方面的評估和比較，其中匹伐他汀組23 例，阿托伐他汀組22 例，兩組之間的基線血脂相似，治療期間藥物劑量、類型和生活方式無改變。結果顯示與阿托伐他汀相比，匹伐他汀不會引起2 型糖尿病患者糖化血紅蛋白（HbA1c）的升高[8-9]。但這項研究樣本量較小，隨訪期較短。一篇納入了15 項對比匹伐他汀與安慰劑的臨床隨機對照試驗的薈萃分析[11]結果顯示匹伐他汀與對照組或其他他汀類藥物相比，患者的空腹血糖（FBG）、HbA1c、新發糖尿病發病率差異無統計學意義。但該薈萃分析納入的大多數試驗的隨訪時間相對較短。

NMA 薈萃分析[12]納入了163 039 例參與者，被隨機分組到29 個試驗中，其中41 863 例是非糖尿病患者。直接的薈萃分析顯示他汀類藥物使糖尿病風險增加12%。阿托伐他汀（80 mg）糖尿病風險最高，其后分別是瑞舒伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀（低劑量組）、普伐他汀、洛伐他汀類藥物和匹伐他汀。該研究一方面再次證實了他汀類藥物增加糖尿病風險是一種類效應，另一方面揭示了不同他汀類藥物所致糖尿病風險的高低存在差異。

從以上的研究我們可以看到，他汀類藥物致新發糖尿病風險可能是一種類效應，但是不同他汀類藥物導致的新發糖尿病風險存在高低的差異。

3 他汀類藥物致糖尿病的影響因素

他汀類藥物導致新發糖尿病風險這一類效應的機制還不得而知，但許多因素可能加重該風險，譬如他汀藥物的劑量、親脂性及人群異質性等。

3.1 他汀類藥物的劑量

他汀類藥物增加新發糖尿病風險是否存在劑量依賴性目前仍存在爭議，既往的回顧性研究支持高劑量他汀致糖尿病風險增加，但也有部分研究表明他汀劑量與新發糖尿病風險無明顯相關性。

Preiss 等[13]發表的一篇薈萃分析納入了5 項符合標準的研究，在32 752 例患者中比較了強化（阿托伐他汀或辛伐他汀80 mg qd）和中等劑量（普伐他汀40 mg，辛伐他汀10～40 mg 和阿托伐他汀10 mg qd）他汀治療。接受強化和中等劑量他汀類藥物治療患者糖尿病的發生率分別為4.4%和4.0%。結果相當于強化他汀治療組每1 000 例患者每年額外增加2 例新發糖尿病患者，但可減少6.5 例心血管事件。每498 例接受強化與中等劑量的他汀類藥物治療的患者每年僅會再發生1 例糖尿病病例。一項在日本患者中比較高低劑量匹伐他汀治療效果的隨機優勢試驗REAL-CAD[14]表明，新發糖尿病患者在高劑量與低劑量組中不存在組間差異。

3.2 他汀類藥物的親脂性

有研究認為他汀類藥物表現出較高的致糖尿病傾向可能與其親脂性有關。比較試驗表明，親水性他汀類（如普伐他汀、瑞舒伐他汀）比親脂性他汀（如阿托伐他汀和辛伐他汀）在維持血糖穩態方面具有更好的效果。與親水性他汀類藥物不同，親脂性他汀類藥物對細胞膜具有很強的親和力，因此容易進入細胞內，可能參與抑制葡萄糖刺激胰島素分泌的內源性代謝途徑[15]。親脂性他汀類藥物因對β 細胞具有細胞毒性或通過抑制HMG-CoA 而對胰島素分泌有抑制作用,而親水性他汀類藥物在這兩種機制方面表現不明顯[16]。

3.3 其他高危因素

他汀類藥物致糖尿病風險的其他高危因素包括女性、高齡、亞洲人種及患者本身存在的糖尿病危險因素如高體重指數、高空腹血糖濃度、高甘油三酯濃度、高低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）濃度與低高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）濃度、高血壓病史等[10,13,17]。

4 他汀類藥物致新發糖尿病的可能機制

除以上因素外，這一問題所涉及的發病機制也可能會導致不同的他汀類藥物產生同樣的副反應。雖然其明確的發病機制有待進一步研究，但一些已知的研究仍為我們的觀點提供了依據。

4.1 抑制羥甲基戊二酰輔酶A 還原酶

他汀類藥物是一種羥甲基戊二酰輔酶A（HMG CoA）還原酶抑制劑，抑制3-羥基-3-甲基戊二酰基-CoA 轉化為甲羥戊酸，降低膽固醇的同時也可能通過改變細胞信號通路抑制其他中間體的產生，例如甲羥戊酸、輔酶Q10（CoQ10）[18]、焦磷酸法尼酯（FFP）、焦磷酸（GGPP）[19]等。

下游產物FFP[19]減少可導致類異戊二烯的合成減少，而類異戊二烯的作用是通過上調細胞膜上的葡萄糖轉運蛋白4 使脂肪細胞對葡萄糖攝取增加。他汀類藥物可導致類異戊二烯合成減少，進而誘導胰島素抵抗、減少葡萄糖轉運蛋白4 轉位到細胞膜。

CoQ10 是一種抗氧化劑和電子傳遞鏈的中間體，可通過重新耦合一氧化氮合酶（eNOS）和（或）線粒體氧化磷酸化來降低血管氧化應激[20]。CoQ10的減少，可造成生長因子（IGF）信號通路受損、減弱線粒體功能，還可以造成胰島素分泌減少和葡萄糖轉運蛋白4 轉位減少[19]。普伐他汀（40 mg/d）對血漿CoQ10 水平的影響不大（與安慰劑相比降低15%），更高劑量的更強效他汀類藥物可抑制內源性CoQ10 的產生[18]。已有研究證明CoQ10 與他汀類藥物聯合使用可降低他汀類藥物導致肌痛的嚴重程度、發生率[21]，類似地，與他汀類藥物聯合應用CoQ10 能否降低他汀類藥物所致的糖尿病風險有待進一步研究。

4.2 減弱胰島素信號通路

葡萄糖轉運蛋白4 是一種由胰島素介導的把外周血糖轉入胞內的轉運體。洛伐他汀和阿托伐他汀已被證明可造成葡萄糖轉運蛋白4 轉位減少，從而導致胰島素抵抗。服用洛伐他汀后造成FFP 水平的減少可造成胰島素類似生長因子信號通路受損，同時針對胰島素抵抗的PPAR 基因表達降低[19]。Nakata 等[22]進行了一項針對他汀類藥物對脂肪細胞的葡萄糖轉運蛋白4 成熟和表達影響的實驗，該實驗的實驗對象是2 型糖尿病NSY 小鼠模型，在3T3-L1 細胞中進行，觀察阿托伐他汀、匹伐他汀對血糖影響的機制。通過15 周的觀察發現，阿托伐他汀（1 ng/ml）通過抑制類異戊二烯的生物合成，削弱了脂肪細胞的成熟和葡萄糖轉運蛋白4 的表達，同時削弱了葡萄糖的耐受力，但匹伐他汀（100 ng/ml）對細胞攝取葡萄糖沒有影響。

4.3 抑制脂肪細胞成熟分化

有研究觀察到部分他汀類藥物如阿托伐他汀、洛伐他汀等可抑制脂肪細胞成熟分化，進而抑制葡萄糖轉運蛋白4 的表達、抑制脂聯素分泌[22]。脂聯素是一種由脂肪細胞分泌的激素，其減少在肥胖相關疾病中起著重要作用，包括胰島素抵抗/2 型糖尿病和動脈粥樣硬化[23]。脂聯素下調可能是肥胖引起胰島素抵抗和糖尿病的機制[24]。

然而，與以上機制不同的是，并不是所有他汀都降低脂聯素的分泌，各種他汀類藥物治療個體的脂聯素水平可表現為增加、減少或無變化。有研究表明辛伐他汀降低脂聯素濃度，阿托伐他汀和氟伐他汀對脂聯素的分泌似乎沒有明顯改變，而匹伐他汀、瑞舒伐他汀和普伐他汀均可增加脂聯素的分泌[7,19]。該特性或許可以部分解釋他汀類藥物在影響糖代謝方面存在的個體差別，甚至部分他汀類藥物在糖代謝方面可能呈中性甚至有益效應。有研究認為匹伐他汀的藥代動力學特征可能導致更高的全身暴露，使其能夠滲透到外周細胞中，從而發揮潛在的肝外作用，例如對脂肪組織和脂聯素的作用[7]。然而，該假說需要更深入的臨床研究來證實。

4.4 其他可能的機制

他汀致糖尿病其他可能的機制包括：（1）他汀類藥物可改變胰島β 細胞中電壓門控鈣通道功能紊亂導致胰島素分泌受損[25]；（2）改變炎癥通路，增加胰島素抵抗等[19]；（3）破壞脂肪細胞和胰腺β 細胞的線粒體功能，導致胰島素分泌減少與外周胰島素抵抗增加[26-27]；（4）誘導肌肉疲勞和能量下降[28-29]、肌肉減少癥（骨骼肌萎縮）導致胰島素抵抗增加[30]。

5 總結與展望

盡管他汀類藥物有致新發糖尿病的風險，但應用他汀類藥物治療真正的核心問題在于接受治療的患者面臨糖尿病的發生風險能否得到ASCVD 風險減低的凈獲益。且目前尚無研究報告他汀類藥物可增加糖尿病的并發癥的發生風險。他汀類藥物對ASCVD預防治療的一線地位仍然不可撼動[31]。部分他汀類藥物在糖代謝中表現出的中性甚至有益效應需要大規模臨床隨機對照試驗來驗證。臨床醫師可結合患者性別、年齡、種族及是否合并糖尿病患病的高危因素等綜合評估，謹慎選擇合適類型的他汀與劑量。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突