D型人格對冠心病發生發展的作用機制研究進展

衣薈潔，林平*，李玲，王旖旎

冠心病是嚴重危害人類健康、影響人們生活質量的常見病和多發病，冠心病作為一種心身疾病，越來越多的研究開始關注心理因素在其發病機制中的作用，其中，D型人格作為一種穩定的心理因素與冠心病的發生發展及預后密切相關。研究證實，D型人格在冠心病人群中的發病率高達29%～43%[1]。DENOLLET等[2]于1995年首次提出 D 型人格與冠心病患者死亡率增加有關，隨后，有關D型人格在冠心病發生發展及預后中作用的研究逐漸增多。TULLY等[3]發現D型人格是冠心病發生的獨立預測因子；研究表明，D型人格與冠心病進展中的核心要素——冠狀動脈易損斑塊的形成獨立相關[4]；且與非D型人格者相比，D型人格者發生支架內再狹窄的風險高出1倍[5]。由此可見，D型人格是冠心病發生發展及預后的重要危險因素。然而，D型人格作為冠心病結局的一個重要預警指標，其通過何種途徑影響冠心病發生發展及預后目前尚不清楚。因此，本研究重點分析了D型人格與冠心病之間可能的作用機制，從而為D型人格冠心病患者的預防、治療、康復等提供新的研究思路。

1 D型人格與冠心病發生發展密切相關

D型人格是消極情感（NA）和社交抑制（SI）兩個維度特質的整合。前者是指人們長期經歷NA的影響，后者是人們在社交中經常壓抑自我、抑制行為和情感的表達[6]。D型人格提出者DENOLLET指出，D型人格作為終身應激源可調控應激反應，其可通過影響應激相關激素的分泌、促炎性細胞因子表達、損傷血管內皮等生物學途徑，亦可通過不健康行為方式影響冠心病發生及進展[7]。大量前瞻性研究已表明D型人格與冠心病的發病率和死亡率增加有關。COMPARE等[8]應用64排CT對冠心病患者的人格與冠狀動脈斑塊的關系進行研究，結果證實，D型人格是冠狀動脈斑塊形成的獨立影響因素，其中D型人格冠狀動脈斑塊的發生率為非D型人格的1.19倍。DENOLLET等[9]運用連續變量和二分類變量法分析D型人格與冠心病的關系，發現其均與冠心病的不良預后相關，D型人格是冠心病患者發生心肌梗死、心源性死亡以及血運重建的獨立預測因子，其預測作用在調整焦慮[10]、抑郁、疾病嚴重程度[11]后仍然顯著。此外，與非D型人格者相比，D型人格者心肌梗死后2～5年內發生心源性死亡的可能性增加6倍[2]，主要不良心血管事件發生后6～10年內死亡率增加4倍[10]。一項關于D型人格冠心病患者預后的Meta分析總結了12項研究成果并得出結論，D型人格能夠導致冠心病患者死亡風險顯著增加，而對心力衰竭患者沒有影響[12]。由于心力衰竭患者的死因常不確定，因此研究者通常將其死因歸結為全因死亡類別，這與GRANDE等[13]的研究結果相同，D型人格對冠心病患者的全因死亡率并無影響。由此可見，D型人格能夠預測心源性死亡而對全因死亡率無影響，那么，D型人格如何影響冠心病患者不良結局，現將文獻綜述如下。

2 D型人格與冠心病之間可能的生物學機制

人格認知理論指出，在同一應激源的作用下，人格特質不同，導致個體對應激事件的認知評價存在差異，即存在認知加工偏向。GRYNBERG等[14]首次在健康人群中發現，D型人格個體存在明顯的負性認知加工偏向，進而在應對不確定情景/事件時，更容易采取負性評價，并產生焦慮、抑郁等消極情緒。隨著研究進一步深入，HOWARD等[15]發現，D型人格負性認知加工偏向還會導致機體出現一系列的生理喚醒，如心率升高、皮膚電導水平增強等生理反應。由此可見，D型人格的負性評價可能作為一種慢性應激源，參與機體的應激過程。APPELS等[16]亦提出兩階段衰竭模型以進一步解釋D型人格作為應激源參與疾病惡化的整個過程。APPELS等[16]認為D型人格更傾向于體驗慢性應激，其長期遭受慢性壓力導致免疫力降低和應激激素的分泌，即模型的第一階段，其中下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸和交感神經-腎上腺髓質（SAM）軸的活化在該階段發揮主要作用；HPA軸和SAM軸分泌的應激激素導致全身免疫系統激活，炎性細胞因子釋放，即模型的第二階段。因此，D型人格可能通過HPA軸和SAM軸的活化釋放應激激素，上調炎性細胞因子表達，損傷心血管功能，進而加速冠心病發生發展。

2.1 D型人格通過HPA軸作用于冠心病 D型人格者處于長期慢性應激狀態，其HPA軸活化導致大量皮質醇釋放與心血管功能損傷密切相關。一項針對2 300名學生心理狀態的研究發現，D型人格個體對應激源表現出強烈的皮質醇反應，24 h皮質醇水平較非D型人格者升高[17]。WHITEHEAD等[18]發現，在急性冠脈綜合征患者中，具有D型人格特征者有較高的皮質醇覺醒反應，皮質醇分泌表現為典型的晝夜模式，即夜晚低水平、清晨高水平。隨后，MOLLOY等[19]通過測量急性冠脈綜合征患者唾液皮質醇譜發現，D型人格除皮質醇覺醒反應性升高外，其晝夜總皮質醇輸出量顯著高于非D型人格者，由于皮質醇能夠預測主要不良心血管事件的發生，因此，MOLLOY等[19]推測升高的皮質醇水平在D型人格與冠心病死亡率升高之間發揮中介作用。

皮質醇作為促進動脈粥樣硬化的重要潛在機制，其水平升高與心血管疾病的發生及預后密切相關，并通過損傷內皮及促進炎性反應等機制加速疾病進展。一項前瞻性研究顯示，隨著清晨血液樣本中皮質醇/睪酮升高，冠心病發病率和死亡率亦增加[20]。此外，ROSMOND等[21]發現，與激素水平正常者相比，皮質醇水平升高的男性5年心血管事件發生率顯著上升。在冠心病患者中，夜間唾液皮質醇水平與升高的血清白介素（IL）-6和C反應蛋白（CRP）水平密切相關[22]。ROGERS等[23]在牛冠狀動脈內皮培養細胞中加入皮質醇，發現皮質醇可以抑制一氧化氮的生成使血管內皮細胞受損，損傷的內皮進一步加重炎性反應，如此惡性循環，最終促使動脈粥樣硬化斑塊的不斷進展。由此可見，HPA軸功能失調介導的內皮損傷及炎性反應在冠心病的發生發展中發揮重要作用。除上述機制外，隨著有關D型人格作用的生物學路徑的研究不斷深入，發現D型人格與內皮損傷及炎性反應亦相關。

2.1.1 內皮損傷 E-選擇素、細胞間黏附分子1（sICAM-1）、血管細胞黏附分子1（sVCAM-1）是血管內皮損傷的標志物。雖然有研究表明，在健康人群中，D型人格與血管內皮損傷標志物無關[24]，但在馬斯特里赫特的研究中發現，D型人格與糖尿病患者E-選擇素水平升高獨立相關[25]。循環內皮祖細胞（EPCs）是內皮損傷修復的標志物，與非D型人格者相比，D型人格者EPCs減少54%，該研究表明D型人格者血管內皮修復功能受損[26]。肱動脈介導的血流擴張（FMD）與冠狀動脈內皮功能密切相關，并可預測主要不良心血管事件，DENOLLET等[27]通過測量180名冠心病患者基線、3個月及12個月的FMD水平并以5.5%作為FMD的臨界值，發現D型人格與基線FMD水平下降獨立相關。以上研究均證明D型人格與內皮損傷密切相關，其具體機制尚需進一步深入研究。

2.1.2 炎性反應 一項Meta分析表明，D型人格IL-6等促炎細胞因子水平升高，而抗炎細胞因子水平降低[28]。CRP是冠心病預后的重要預測因子，而對于D型人格者來說，即便無心血管疾病，其CRP水平亦顯著升高[29]。腫瘤壞死因子（TNF）-α是促進斑塊形成并導致斑塊破裂的關鍵炎性因子[30]，大量研究表明，D型人格與TNF-α水平升高獨立相關[31]，在心力衰竭患者中，排除心力衰竭的嚴重程度后，D型人格仍是心力衰竭患者TNF-α以及可溶性腫瘤壞死因子受體-1（sTNFr-1）和可溶性腫瘤壞死因子受體-2（sTNFr-2）水平升高的獨立預測因子。除此之外，MOMMERSTEEG等[32]發現D型人格者血標本中基線炎性細胞因子（CRP、IL-6、TNF-α、sTNFr-1、sTNFr-2）的表達均升高，進一步分析證明，升高的炎性細胞因子在D型人格與自評軀體健康狀況的變化之間發揮中介作用。

綜上所述，D型人格能夠激活HPA軸釋放皮質醇，亦能參與內皮損傷和炎性反應的過程，影響冠心病發生發展及預后。因此，筆者推測D型人格可能通過活化的HPA軸釋放大量皮質醇，損傷血管內皮功能，并增強炎性反應，進而影響冠心病進程。

2.2 D型人格通過SAM軸作用于冠心病 除HPA軸外，SAM軸亦參與機體應激反應，SAM軸的活化主要表現為機體交感神經系統的興奮，釋放大量兒茶酚胺類物質（腎上腺素/去甲腎上腺素）。目前，雖無直接證據證明D型人格與SAM軸的活化產物——腎上腺素/去甲腎上腺素相關。但研究表明，D型人格與反映SAM軸活化的其他指標，如心率、室性心律失常以及心率變異性有關。HABRA等[33]通過比較173例本科生接受應激源刺激后的心率、血壓及皮質醇水平發現，D型人格平均心率及血壓較非D型人格者升高。PODRID等[34]通過對450例冠心病患者持續24 h Holter監測發現，D型人格與無癥狀復雜心室異位的發生呈正相關，主要表現為二聯征、三聯征以及非持續性室性心動過速的發生率增加，而室性心律失常是SAM軸活化的表現之一，因此PODRID等[34]推測，D型人格可能通過SAM軸的活化，激活交感神經系統，影響冠心病預后。心率變異性降低是反映機體交感神經興奮性增強、副交感神經功能抑制的指標之一。EINVIK等[35]測量D型人格自主神經功能的頻域和時域指標發現，D型人格者的心率變異性低于非D型人格者；JANDACKOVA等[36]的一項橫斷面研究中亦發現D型人格者夜間心率變異性普遍降低。由此可見，D型人格者交感-副交感神經功能紊亂，其與SAM軸活化、交感神經系統過度興奮密切相關。

同時，已有大量研究證實交感神經過度激活與心血管炎性反應增強相關[37]。SORAYA等[38]在異丙基腎上腺素誘導的心肌梗死模型中發現，介導多種炎性細胞因子表達的模式識別Toll受體（TLR）4的激活增加；馮曄囡等[39]發現交感神經的急性激活能夠誘導IL-18的表達增加，并作為炎性反應的始動因素加重心臟的病理性重塑。除此之外，交感神經系統興奮還可通過升高的血壓，導致冠狀動脈血管壁發生切變應激損傷血管內皮[40]，進一步加重炎性反應，影響冠心病發生發展及預后。

綜上所述，SAM軸可能是介導D型人格與冠心病發生發展及患者不良預后的另一條生物學路徑，然而，D型人格是通過HPA軸/SAM軸介導的炎性反應/內皮損傷作用于冠心病，還是直接損傷血管內皮、增強炎性反應，亦或是D型人格與冠心病發生發展之間另有其他生物學路徑尚有待進一步探討。

3 D型人格與冠心病之間可能的行為心理學機制

研究證實，不健康行為在D型人格與冠狀動脈斑塊易損性之間發揮中介作用[4]，是冠心病發生發展的重要危險因素。研究表明，無論是在健康人群、年輕人群還是糖尿病人群中，D型人格者傾向于采取不健康行為，而D型人格冠心病患者更傾向于采取不健康行為，普遍自我管理效能水平低[41]、服藥依從性差[42]，且低體力活動[43]、吸煙的發生率增高。D型人格者發生不健康行為的危險性是非D型人格者的2～3倍[44]。D型人格者出院后1、2、3個月服藥不依從的總發生率分別為14.0%、16.0%、39.1%，服藥不依從的風險較非D型人格者增加了5.089倍，并在3個月時達到峰值[45]。此外，BOOTH等[46]發現D型人格與不健康飲食有關，D型人格者對于健康食物的攝入較少，而對脂肪和糖類的攝入增多，其高膽固醇血癥比例高于非D型人格者。一項關于D型人格者不健康行為及CRP水平的研究發現，D型人格與CRP水平的升高顯著相關，進一步納入不健康行為分析發現，肥胖、高三酰甘油和低體力活動介導了D型人格者CRP水平的升高，不健康行為的聚集如不健康飲食、低體力活動是導致CRP升高的主要原因，進而增加心血管疾病的發生風險[47]。綜上所述，除生物學機制外，不健康行為可能是介導D型人格與冠心病患者不良預后之間的重要行為心理學機制。

4 小結及展望

D型人格作為冠心病的一種新的危險因素，其對心血管疾病具有良好的解釋力與預測力，不僅可以獨立預測冠心病的發生，還能夠增加冠心病患者主要不良心血管事件的發生風險。由此可見，D型人格對于冠心病高危患者的早期識別具有重要臨床意義，因此，進一步完善D型人格與冠心病發生發展及預后之間的作用機制尤為重要。然而，目前D型人格在人群中的認知程度尚存在不足。未來的研究一方面應提高健康人群對人格特征的關注度，積極干預D型人格的心理指標及生活方式，另一方面應從D型人格作用的HPA軸和SAM軸入手，進一步明確D型人格對冠心病作用的各個路徑，并積極探索D型人格與冠心病之間可能存在的其他生物學路徑，從而為D型人格冠心病患者提供新的干預靶點，以期達到改善冠心病患者預后的目的。

本文檢索策略：

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作者貢獻：衣薈潔進行文章的構思與設計、資料收集與整理，撰寫論文；衣薈潔、林平、李玲、王旖旎進行文章的可行性分析、論文修訂；林平負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。