雙歧三聯活菌對潰瘍性結腸炎伴抑郁患者抑郁癥狀的治療效果

王倬 陳強 孔斌 康現武 趙士彭

河北醫科大學第三醫院肛腸二科（石家莊 050000）

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）是消化內科的常見疾病，患者主要表現為腹痛反復發作、血性腹瀉和體重減輕等[1]。目前UC的具體發病機制尚未完全闡明，腸黏膜免疫調節異常、遺傳因素、心理因素均在疾病的發生、發展中起到重要的作用[2]。近年來臨床越來越重視UC患者的心理情況，相關研究顯示[3]，心理障礙可顯著增加UC的發病風險，且可增加UC的復發風險，此外，UC患者心理障礙的發生率高于非炎癥性腸病患者[4]。抑郁是影響UC疾病進展的常見心理因素之一，臨床在治療UC伴抑郁患者時多采用氟哌噻噸美利曲辛片進行治療，雖有一定的效果，但療效有待進一步提高。隨著腸道微生物群-大腦軸概念的提出，人們漸漸意識到腸道菌群可能與抑郁、焦慮等存在密切的關系[5]，而益生菌作為調節腸道菌群的常用藥物也成為臨床治療抑郁、焦慮的新靶點[6]。雙歧三聯活菌是治療UC的常見輔助藥物，已有大量研究顯示[7-8]，雙歧三聯活菌輔助治療UC可有效提升臨床療效，且安全性高。但目前鮮有雙歧三聯活菌治療UC伴抑郁的相關研究，其能否有效改善患者的抑郁狀態尚不清楚。本研究旨在探討雙歧三聯活菌聯合氟哌噻噸美利曲辛片與美沙拉秦治療UC伴抑郁的療效和安全性，并重點分析了其對患者抑郁狀態的影響，以為臨床治療UC伴抑郁提供新的思路，現做如下報道。

1 資料與方法

1.1 基線資料我院倫理委員會已批準本次研究。研究對象為我院于2018年1月到2019年2月期間收治的UC伴抑郁患者，依據下列納入排除標準挑選病例，納入標準：（1）診斷標準參考《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見（2018年，北京）》中關于UC的部分[9]，且均為輕、中度活動期UC患者；（2）抑郁自評癥狀表（Self-rating depression scale，SDS）53～72分；（3）文化水平在初中或初中以上；（4）患者及其家屬對本研究知情同意。排除標準：（1）對本次研究藥物過敏者；（2）合并有惡性腫瘤者；（3）合并有心、肝、腎、腦等重要器官功能障礙者；（4）合并有腸麻痹、巨結腸、腸梗阻、腸穿孔等嚴重并發癥；（5）合并有嚴重精神疾病、認知功能障礙者；（6）妊娠或準備妊娠、哺乳期婦女；（7）服藥依從性差，未能按醫囑服用藥物者；（8）近期有服用其他抗抑郁藥物或益生菌者。共112例患者納入本次研究，根據隨機數字表法將患者分為對照組（56例）和研究組（56例）。

1.2 治療方法對照組患者采用美沙拉秦（黑龍江天宏藥業股份有限公司，國藥準字H20103359）1 g/次，4次/d，同時聯用氟哌噻噸美利曲辛片（重慶圣華曦藥業股份有限公司，國藥準字H20153122）1片/次，2次/d。研究組患者在對照組的用藥基礎上聯用雙歧三聯活菌（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字S10950032）2粒/次，3次/d。兩組患者均連續治療2個月。在治療期間兩組患者均少食多餐，多吃高蛋白質、易消化的食物，忌吃辛辣等刺激性食物，同時戒煙、酒。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效評價在治療2個月后進行療效評價，根據文獻將療效分為緩解、有效、無效[9]，緩解：治療后患者的腹痛、血性腹瀉等臨床癥狀消失，且通過結腸鏡檢查顯示黏膜大致正常或無活動性炎性反應；有效：治療后患者的腹痛、血性腹瀉等臨床癥狀基本消失，結腸鏡檢查顯示黏膜輕度炎性反應；無效：治療后患者的臨床癥狀、結腸鏡檢查結果均無明顯改善。總有效率=緩解率+有效率。在治療前、治療2個月后采用改良的Mayo評分系統進行評分[9]，Mayo評分系統主要包括排便次數、便血、內鏡發現、醫師總體評價四個項目，每個項目根據嚴重情況給予0～3分，滿分為12分，得分越高代表病情越嚴重。

1.3.2 抑郁評價在治療前、治療2個月后采用SDS評分評價患者的抑郁情況[10]，SDS包括20個項目，其標準分53～62分為輕度抑郁，63～72分為中度抑郁，在73分以上為重度抑郁。

1.3.3 腸道菌群檢測在治療前、治療2個月后，兩組患者在結腸鏡檢查前一晚禁食，并服用聚乙二醇電解質散進行腸道準備。在行結腸鏡檢查時在直腸和乙狀結腸交界處取少量黏膜組織，采用熒光原位雜交技術檢測腸粘膜組織中的菌群分布情況，在熒光顯微鏡下觀察，沿上皮層隨機計數3個高倍鏡視野（視野長度為200 μm），計算大腸埃希菌、梭菌屬、擬桿菌屬、乳酸菌屬、雙歧桿菌屬在視野下的數量。

1.3.4 血清炎癥因子檢測在治療前、治療2個月后，抽取兩組患者的空腹靜脈血6 mL，3 000 r/min離心10 min，提取血清。采用雙抗夾心酶聯免疫吸附法檢測血清中腫瘤壞死因子-ɑ（tumor necrosis factor-ɑ，TNF-ɑ）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）的水平。

1.3.5 安全性分析記錄兩組患者在治療過程中出現的不良反應。

1.4 統計學方法運用SPSS 20.0軟件對數據進行分析，Mayo評分、SDS評分等計量資料經檢驗均符合正態分布，以均值±標準差的形式表示，采用t檢驗，性別比例、臨床療效、不良反應率等計數資料以率的形式表示，采用χ2檢驗，文化程度、月經濟收入等等級資料以率的形式表示，采用秩和檢驗。P＜0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較兩組的基線資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 基線資料比較Tab.1 Comparison of baseline data 例（%）

2.1 臨床療效比較研究組的總有效率高于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05），研究組的緩解率高于對照組（P＜0.05），見表2。

2.2 Mayo評分、SDS評分以及血清TNF-ɑ、IL-6比較治療前，兩組患者的Mayo評分、SDS評分以及血清TNF-ɑ、IL-6比較差異無統計學意義（P＞0.05），治療2個月后，兩組患者的Mayo評分、SDS評分以及血清TNF-ɑ、IL-6均有所降低，且研究組患者的Mayo評分、SDS評分以及血清TNF-ɑ、IL-6均低于對照組（P＜0.05），見表3，圖1。

2.3 腸道菌群比較治療前，兩組患者的腸道菌群比較差異無統計學意義（P＞0.05），治療2個月后，兩組患者的大腸埃希菌、梭菌屬、擬桿菌屬數量有所降低，乳酸菌屬、雙歧桿菌屬數量均有所增加（P＜0.05），治療2個月后，研究組患者的大腸埃希菌、梭菌屬、擬桿菌屬數量低于對照組，乳酸菌屬、雙歧桿菌屬數量高于對照組（P＜0.05），見表4。

表2 臨床療效比較Tab.2 Comparison of clinical efficacy n（%）

表3 Mayo評分、SDS評分以及血清TNF-ɑ、IL-6比較Tab.3 Comparison of Mayo score，SDS score and serum TNF-ɑ，IL-6±s

表3 Mayo評分、SDS評分以及血清TNF-ɑ、IL-6比較Tab.3 Comparison of Mayo score，SDS score and serum TNF-ɑ，IL-6±s

注：#，與治療前比較P＜0.05；*，與對照組比較P＜0.05

組別對照組例數56研究組56時間治療前治療2個月后治療前治療2個月后Mayo評分（分）7.12±1.69 3.14±0.89#7.06±1.83 1.68±0.67#*SDS評分（分）59.89±4.61 52.87±3.68#59.07±4.36 50.18±3.42#*TNF-ɑ（ng/mL）208.64±32.52 154.36±20.56#211.33±29.48 118.96±18.64#*IL-6（ng/mL）138.64±18.57 101.35±10.26#136.34±19.32 83.45±11.38#*

表4 腸道菌群比較Tab.4 Comparison of intestinal flora±s

表4 腸道菌群比較Tab.4 Comparison of intestinal flora±s

注：#，與治療前比較P ＜ 0.05；*，與對照組比較P ＜ 0.05，Number of bacteria/200 μm

組別對照組例數56研究組56時間治療前治療2個月后治療前治療2個月后大腸埃希菌41.68±15.62 33.68±11.94#38.59±13.81 18.26±6.38#*梭菌屬53.97±10.34 45.39±8.64#52.18±9.98 40.26±9.17#*擬桿菌屬50.38±8.69 30.89±7.68#50.26±9.37 23.16±6.94#*乳酸菌屬2.41±1.36 3.92±1.43#2.53±1.27 8.56±2.52#*雙歧桿菌屬3.56±1.18 4.71±1.36#3.43±1.24 6.48±2.21#*

2.4 不良反應比較在治療過程中對照組口干1例，頭暈1例，惡心1例，睡眠障礙2例，不良反應發生率為8.93%（5/56），研究組口干2例，頭暈2例，惡心1例，睡眠障礙1例，不良反應發生率為10.71%（6/56）。兩組患者的不良反應發生率比較差異無統計學意義（χ2=0.101，P=0.751）。

圖1 雙歧三聯活菌治療UC伴抑郁患者治療前后的結腸鏡檢查圖片Fig.1 Pictures of colonoscopy before and after treatment of UC patients with depression treated by Bifid Triple Viable bacteria

3 討論

UC是炎癥性腸病的主要類型，是一種累及結直腸的慢性非特異性炎癥性疾病，近年隨著人們生活方式和飲食結構的改變，UC的發病率呈升高的趨勢，給患者家庭和社會帶來沉重的疾病負擔[11]。近年來，臨床醫學模式已從傳統的生物醫學模式轉變為生物-心理-社會模式，臨床越來越重視患者的心理的干預和治療。UC具有病程長、易反復、難治愈的特點，患者需要進行長期的治療，在忍受疾病折磨的同時還要承受一定的治療費用，容易使得患者滋生抑郁、焦慮等負面情緒[12]。另一方面，UC患者存在明顯的腸道菌群紊亂，而人類腸道菌群與中樞神經系統可通過神經內分泌、免疫等途徑相互影響，進而影響患者的情緒和心態[13]。NEUENDORF 等[14]的一項薈萃分析納入了158 371炎癥性腸病患者，結果顯示約有15%的患者合并抑郁癥，且處于活動期的患者抑郁癥發生率明顯高于緩解期。張凌芳等人的研究也顯示[15]，UC患者的癥狀自評量表（SCL-90）中的精神病性、抑郁、強迫、焦慮、恐怖等因子的得分明顯高于健康對照組。這說明UC患者存在較為嚴重的心理問題。此外，抑郁情緒的存在還會通過降低UC患者治療依從性、促進復發等方面影響治療效果[16]。由此可見，UC患者存在的抑郁等不良心理問題不容忽視，臨床應進行積極的干預和治療。

益生菌是可改善宿主微生態平衡、發揮有益作用的活性有益微生物的總稱，雙歧三聯活菌是常見的益生菌制劑，主要由雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸球菌、異乳糖等組成，其可通過調節腸道菌群、改善腸黏膜屏障功能、抑制Toll樣受體-4/核轉錄因子-κB信號通路減少炎癥因子分泌等途徑提升UC的治療效果[17]。本研究結果顯示，研究組的緩解率高于對照組，且治療2個月后的Mayo評分及血清炎癥因子水平低于對照組，這說明雙歧三聯活菌輔助治療UC伴抑郁患者具有較好的療效，可有效減輕患者的炎癥反應。而在抑郁方面，研究組患者SDS評分的降低幅度明顯高于對照組，說明雙歧三聯活菌可在一定程度上改善患者的抑郁癥狀。HUANG等[18]一項Meta分析顯示，益生菌改善抑郁的作用是顯著的。PINTO-SANCHEZ等[19]人的研究也顯示，益生菌可有效改善腸易激綜合征患者的抑郁癥狀。目前益生菌改善抑郁的研究尚處于初級階段，其具體的作用機制尚未完全闡明。5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）是一種與抑郁密切相關的神經遞質，選擇性5-HT再攝取抑制劑作為治療抑郁的常用藥物，其主要是通過抑制5-HT再攝取來延長和增加5-HT的作用，進而起到抗抑郁的效果[20]。相關研究顯示[21]，益生菌可增加血漿中5-HT的前體色氨酸水平，且益生菌還可以刺激腸嗜鉻細胞釋放5-HT[22]，因此可以推測益生菌對5-HT的調節作用可能是其改善抑郁的機制之一。此外，腸道菌群紊亂與抑郁的相關性已得到大量研究的證實，當腸道菌群紊亂時會激活外周免疫和炎癥反應，炎性因子通過各種途徑影響中樞神經系統，導致中樞膠質細胞激活，進而促進抑郁癥的發生[23]。本研究結果顯示，在治療2個月后，研究組患者的梭菌屬、大腸埃希菌、擬桿菌屬數量低于對照組，雙歧桿菌屬、乳酸菌屬數量高于對照組，這說明雙歧三聯活菌輔助治療UC伴抑郁患者可有效調節腸道菌群，減少有害菌的數量、提升有益菌的數量，這可能也是益生菌改善抑郁的重要機制之一。目前大部分對益生菌安全性評估的研究均顯示其有較高的安全性，本研究中兩組患者發生的不良反應均為美沙拉秦（口干、惡心等）與氟哌噻噸美利曲辛片（口干、頭暈、睡眠障礙等）的常見不良反應，且不良反應少而輕微，未接受治療自行緩解，說明采用雙歧三聯活菌輔助治療UC伴抑郁患者還具有較高的安全性。

綜上所述，雙歧三聯活菌治療UC伴抑郁患者可有效調節患者的腸道菌群、減輕機體的炎癥反應，改善患者的抑郁癥狀，同時具有較好安全性。然而本研究選取病例數較少，且為單中心研究，同時僅考察了短期療效，在后續的研究中將增加病例數，延長隨訪時間，以獲得更加準確、更有臨床價值的結果。